导语
射血分数保留的心衰（HFpEF）是心血管领域的一大难题。从第一代传统药物螺内酯到第三代非甾体药物非奈利酮，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）类药物在HFpEF治疗领域进行了不懈探索。2024年FINEARTRS-HF研究取得突破性成果，非奈利酮成为首个能确切改善这类心衰患者临床结局的MRA。
那么，在HFpEF患者中，不同MRA之间的对比结果怎样？非奈利酮对长期心血管结局的影响又如何呢？ACC.25公布的两项新研究采用倾向值匹配法，对以上问题进行了探索。本刊特邀广西医科大学第一附属医院黄凯教授进行深入解读。
要点概览
对比螺内酯：非奈利酮显著降低HFpEF患者主要心血管不良事件（MACE）风险，并提高生存率[1]。
对比不用非奈利酮者：非奈利酮显著改善HFpEF患者长期（达3年）的心血管结局[2]。
ACC.25新证速览：非奈利酮改善HFpEF患者心血管结局
不同MRA的比较证据：非奈利酮改善HFpEF心血管结局显著优于螺内酯
非奈利酮作为新型非甾体类MRA，与传统甾体类MRA药物相比，对于HFpEF患者预后的影响孰优孰劣？针对这一临床关注的热点问题，美国克利夫兰医学中心开展了一项新研究[1]。
该研究利用全球健康研究网络TriNetX的数据进行分析，采用倾向值匹配法创建了两个匹配队列，非奈利酮组和螺内酯组各142例患者。MACE定义为急性心肌梗死、急性心力衰竭和卒中的复合终点。结果显示，与螺内酯组相比：
非奈利酮组MACE风险显著降低，第30天时风险降低62%（HR 0.38，95%CI：0.21~0.68，P=0.001），1年时风险降低32%（HR 0.68，95%CI：0.47~0.99，P=0.043）；
非奈利酮组全因死亡率显著降低，第30天、1年和3年时，风险分别降低75%（HR 0.25，95%CI：0.12~0.71，P=0.026）、76%（HR 0.24，95%CI：0.09~0.64，P=0.002）和61%（HR 0.39，95%CI：0.21~0.71，P=0.001）；
非奈利酮组急性心衰风险显著降低，第30天时风险降低70%（HR 0.30，95%CI：0.11~0.83，P=0.013），1年时风险降低47%（HR 0.53，95%CI：0.29~0.97，P=0.037）。
该研究支持非奈利酮在改善HFpEF患者心血管结局和生存率方面，获益明显优于螺内酯。
与不用非奈利酮相比：非奈利酮改善HFpEF患者的长期心血管结局
除与螺内酯进行阳性对照外，美国克利夫兰医学中心还开展了另一项类似研究，评估应用或不应用非奈利酮对HFpEF患者长期心血管结局的影响，并得出了一致结果[2]。
该研究利用全球健康研究网络TriNetX的数据，采用倾向值匹配法创建了两个匹配队列，应用和未应用非奈利酮组各152例患者。结果显示，与未应用非奈利酮组相比：
非奈利酮组MACE风险显著降低，第30天时风险降低62%（HR 0.38，95%CI：0.22~0.66，P=0.001），1年时风险降低33%（HR 0.67，95%CI：0.47~0.95，P=0.022）；
非奈利酮组全因死亡率显著降低，1年和3年时，风险分别降低76%（HR 0.24，95%CI：0.11~0.54，P=0.001）和47%（HR 0.53，95%CI：0.29~0.96，P=0.001）；
非奈利酮组急性心衰风险显著降低，第30天时风险降低70%（HR 0.30，95%CI：0.11~0.83，P=0.013），1年时风险降低47%（HR 0.47，95%CI：0.23~0.85，P=0.01）。
该结果表明，HFpEF患者应用非奈利酮可带来显著生存获益，并降低MACE风险。
不一样的MRA：独特结构带来更佳心血管获益，非奈利酮领跑HFpEF赛道
从结构到药理学特性：非奈利酮较传统MRA优势凸显
虽然MRA类药物均能够不同程度地抑制盐皮质激素受体（MR）的过度激活，但不同MRA之间在分子结构、药理学特性和治疗疾病的疗效和安全性方面均存在差别。与传统MRA（螺内酯和依普利酮）的扁平甾体骨架结构不同，新型非甾体类MRA非奈利酮是在二氢吡啶（DHP）结构基础上所研发的萘啶类衍生物，具有立体结构和侧链，也因此带来了多重药理学优势[3,4]：
MR拮抗效力更强：非奈利酮具有独特的非甾体大块状结构，与MR立体结合更完全，结合特异性更高，MR拮抗效力更强[5,6]。
MR选择性更高：非奈利酮对雄激素受体及孕激素受体的亲和力极低，MR选择性更高，几乎没有性激素相关不良反应的发生[7]。
心肾组织分布更均衡：MRA组织分布向心脏组织的转变，可能有助于最大限度地减少对肾脏的不利影响[8]。螺内酯和依普利酮在肾脏中的分布分别约为心脏的6倍和3倍，而非奈利酮在心脏和肾脏中以1:1分布，这种特点使其除了兼顾心血管及肾脏获益外，也可降低高钾血症的风险[9]。
高钾血症风险较低：非奈利酮的高钾血症发生率明显低于螺内酯和依普利酮[3,4]。
非奈利酮作为一种新型非甾体类MRA，具有与甾体类MRA不同的理化性质、组织分布、拮抗MR效力与选择性，可通过精准、强效靶向拮抗心血管和肾脏组织的MR过度激活，全面抑制由MR过度活化导致的炎症、纤维化、心脏重构和靶器官损伤，带来心血管和肾脏双重获益；同时具有更佳的安全性和耐受性。这也是非奈利酮能够在心肾代谢疾病领域不断取得突破性进展的根本原因。
从糖尿病肾病到心衰：非奈利酮不断取得MRA治疗新突破
在肾病领域，以往甾体类MRA的肾脏保护作用并未获得大规模临床研究证实，且存在不良反应较高等局限性。而非奈利酮在2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）领域已取得重要进展，基于FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究，非奈利酮成为首个被证明可为该类患者带来明确心肾获益的MRA[10,11]，被指南推荐为T2DM相关CKD的一线标准方案，以降低心血管及肾病风险。
在心衰领域，射血分数轻度降低和保留的心衰（HFmrEF/HFpEF）患者临床占比高达64%[12]，但长期以来可明确改善该类人群心血管结局的药物有限，临床存在较大的未被满足的治疗需求。传统MRA在HFmrEF/HFpEF人群中缺乏阳性结果的高质量证据，TOPCAT研究显示，螺内酯未能降低HFpEF患者心血管死亡、心搏骤停和心衰住院的复合终点，仅在亚组分析中提示可降低心衰住院风险[13]。非奈利酮在T2DM相关CKD的Ⅲ期研究中展现出明显的心衰获益，显著降低基线无心衰病史患者新发心衰风险32%、总人群心衰住院风险30%、心血管死亡或首次心衰住院风险18%[14]。随后开展了专门针对左室射血分数（LVEF）≥40%（HFmrEF/HFpEF）心衰人群的FINEARTS-HF研究，并取得突破性成果，非奈利酮可显著降低总体心衰事件和心血管死亡风险16%[15]。非奈利酮也因此成为首个对该类心衰人群有确切心血管获益的MRA。基于此，非奈利酮已于2025年初同时在中国和美国递交了LVEF≥40%心衰适应症的上市申请。
本次ACC会议报道的两项新研究，再次验证了非奈利酮在HFpEF患者中的治疗获益。尤为可贵的是，其中一项研究将非奈利酮与螺内酯进行了头对头比较，结果证实，在降低MACE、急性心衰和全因死亡率方面，非奈利酮均较螺内酯更具优势，且获益在治疗30天即开始出现，并持续至1年，甚至3年。该研究采用倾向值匹配法，有助于减少观察性研究中的选择偏差，使得两组之间的特征更具对比性。结合两种MRA在分子结构、药理学特性以及之前Ⅲ期临床研究中的表现差异，非奈利酮治疗HFpEF患者显著优于螺内酯的结果是符合预期的。也期待今后有更大规模的前瞻性研究来进一步验证非甾体类MRA的更多优势。
目前，非奈利酮在心衰领域和肾病领域的探索正在持续深入中。在心衰方面，REDEFINE-HF研究、CONFIRMATION-HF研究和FINALITY-HF研究将评估非奈利酮用于更广泛心衰患者[包括HFrEF、HFmrEF、HFpEF和心衰住院患者（不考虑LVEF）]的疗效和安全性。在肾病领域，FIND-CKD研究将探索非奈利酮在非糖尿病CKD患者中的疗效和安全性。非奈利酮能否开辟MRA治疗的更多新赛道？让我们拭目以待。
专家简介
黄凯 教授
广西医科大学第一附属医院CCU主任
广西壮族自治区心衰中心联盟主任委员
中国人体健康科技促进会结构性心脏病专业委员会常委
中国医师协会心力衰竭专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会心脏重症分会委员
中华医学会广西心血管病学分会副主任委员
中华医学会广西罕见病学分会副主任委员
国家心血管病中心肺动脉高压专科联盟理事会理事
国家心血管病专家委员会右心与肺血管病专业委员会委员
国家心血管病中心心肌病专科联盟执行专家委员会委员
国家心血管疾病介入诊疗培训导师
广西心血管疾病介入诊疗技术质量控制中心副主任
主要从事先心病、肺动脉高压、冠心病、心脏瓣膜病等介入治疗及心血管危重症救治，作为主要研究者参与的《先天性心脏病介入治疗的临床研究》获广西科学技术进步一等奖；参加国家“十一五”、“十二五”科技支撑计划重大项目横向联合项目——“提高肺动脉高压诊治水平的研究”、“国家左心衰竭所致肺动脉高压多中心、前瞻性登记注册研究”，国家“十一五”科技支撑计划——“常见先心病、瓣膜病介入治疗技术规范、远期疗效及新技术临床应用研究”等。
参考文献
1. Rochell Issa, et al. IMPACT OF FINERENONE VS. SPIRONOLACTONE ON CARDIOVASCULAR OUTCOMES IN PATIENTS WITH HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION: A PROPENSITY-MATCHED REGISTRY STUDY. Presented at ACC.25.
2. Tess Calcagno, et al. IMPACT OF FINERENONE ON CARDIOVASCULAR OUTCOMES IN PATIENTS WITH HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION: A PROPENSITY-MATCHED REGISTRY STUDY. Presented at ACC.25.
3. 中华内科杂志编辑委员会, 盐皮质激素受体拮抗剂临床应用共识专家组. 中华内科杂志. 2022; 61(9): 981-999.
4. 颉晓铭, 等. 实用心脑肺血管病杂志. 2024; 32(1): 18-21.
5. Bärfacker L, et al. ChemMedChem. 2012; 7(8): 1385-1403.
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