编者按

AZD0780在PURSUIT IIb期试验中取得了积极结果，该结果在美国芝加哥举行的第74届美国心脏病学会年度科学会议(ACC.25)上进行了公布，并同时发表在JACC杂志。杰克逊维尔临床研究中心（佛罗里达州，美国）首席执行官兼医学主任、PURSUIT项目主要研究者迈克尔·J·科伦博士表示：“PURSUIT IIb期试验展示了AZD0780作为一种备受期待的每日一次口服治疗方案的潜力，可在数百万仍面临严重心血管事件（包括过早死亡）风险的患者中，在标准治疗的基础上进一步显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。”

背景

尽管降脂治疗已广泛应用，但多数心血管事件高风险患者仍未达到美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南推荐的降脂目标。新型口服前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂AZD0780正作为每日一次给药的高胆固醇血症治疗药物进行研发。

目的与方法

PURSUIT研究是一项2期随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，旨在评估AZD0780在已接受中等或高强度他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者中的疗效和安全性。符合入组标准的患者需满足：LDL-C≥70 mg/dl（1.8 mmol/L）且<190 mg/dl（4.9 mmol/L），甘油三酯（TG）<400 mg/dl，并在基线时接受稳定剂量的中等或高强度他汀类药物治疗（根据ACC/AHA或当地指南），可联用或不联用依折麦布。研究将患者按1:1:1:1:1比例随机分配至AZD0780 1、3、10、30 mg组或安慰剂组，每日口服一次，持续12周。主要疗效终点为LDL-C从基线至第12周的百分比变化。安全性和耐受性评估包括不良事件数量、生命体征、心电图和实验室检查。

图1. 研究流程图

结果

基线特征

研究共随机纳入428例患者，其中426例开始治疗。患者中男性占52.1%，平均年龄62.4±7.6岁，白人占比86.4%，基线平均LDL-C为100.7±28.5 mg/dl。59.6%患者使用高强度他汀降脂治疗。

图2. 基线特征

主要结局指标

第12周时，与安慰剂相比，AZD0780 1、3、10和30 mg组的LDL-C最小二乘均值百分比变化的校正差异分别为-35.3%（95%CI:95%CI：-43.6%~-26.9%）、-37.9%（95%CI:-46.3%~-29.5%）、-45.2%（95%CI:-53.5%~-36.9%）和-50.7%（95%CI:-59.0%~-42.4%），呈现剂量依赖性。

图3. 主要结局指标

次要结局指标

12周时，AZD0780能降低总胆固醇(TC)、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)、载脂蛋白B（ApoB），且呈现剂量依赖性。AZD0780 30 mg的TC最小二乘均值百分比变化为-27.1%，non-HDL-C为-41.7%，ApoB为-37%。

图4.次要结局指标

LDL-C达标率

LDL-C达标率呈剂量依赖性增加，12周时，AZD0780 30 mg治疗组LDL-C达标率为84.2%。

图5. LDL-C达标率

安全性

AZD0780治疗组总不良事件发生率为38.2%，与安慰剂组（32.6%）相当，且与剂量无关。

图6. 不良事件

结论

每日1次口服AZD0780表现出显著的剂量依赖性作用降低LDL-C，具有良好的安全性和耐受性。

吴娜琼教授

中国医学科学院阜外医院

PURSUITⅡ期临床研究揭示了每日1次口服AZD0780可以显著降低高胆固醇血症患者的LDL-C，最大校正LDL-C降幅达50.7%（30 mg组），84.2%的患者在12周时达到ACC/AHA目标值，且安全性良好。未来可探索PCSK9抑制剂与他汀复方制剂，从而简化治疗方案，提高患者依从性，有助于快速降低血脂风险。此外，该研究治疗时间较短，未来需观察长期效果。

专家简介

吴娜琼 教授

中国医学科学院阜外医院

心血管博士，主任医师，研究生导师，现任中国医学科学院阜外医院国家心血管病中心心血管代谢中心病区副主任。临床工作方面，熟练掌握心血管专科疾病诊治技能，擅长冠心病、高脂血症等多种心血管疾病的诊治，擅长复杂冠脉介入，研究方向为血脂异常与动脉粥样硬化。发表第一作者或通讯作者SCI文章及中文核心期刊文章多篇。担任《中国医学前沿杂志（电子版）》,《心肺血管病杂志》等杂志编委，担任Frontiers in Cardiovascular Medicine, BMC Cardiovascular Disorder等杂志审稿人 。担任北京整合医学学会心血管代谢分会会长，北京医学会心血管病分会青年委员，中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会委员，医促会动脉粥样硬化与血栓分会委员，北京市生理科学会血管医学专业委员会副主任委员兼血脂异常与心血管疾病学组组长，海峡两岸医药卫生交流协会常务委员兼副总干事长，海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会青委会委员，以及北京市精准医疗学会会员。

王晓 教授

中国医学科学院阜外医院

医学博士，哥伦比亚大学博士后，主任医师，北京协和医学院准聘副教授，博士生导师，国家心血管疾病临床医学研究中心PI，中国医学科学院阜外医院心血管代谢病区主任。

国家“万人计划”青年拔尖人才，“十四五”国家重点研发计划青年项目首席科学家，北京市杰青，茅以升北京青年科技奖获得者，“凤凰计划”青年拔尖人才，美国心脏病学会专家会员（FACC），亚洲心脏学会介入心脏病学委员会会员（FAHS）。

兼任中华医学会心血管病学分会冠脉腔内影像及生理学学组委员、中华医学会核医学分会心血管影像学组委员、中国医师协会心血管内科医师分会指南与共识工作委员会委员、中国医药教育协会医疗器械管理专业委员会心血管分会委员、中国医疗保健国际促进交流会胸痛分会青年委员、北京医学会心血管专业委员会青年委员、《中国心血管病研究》杂志青年编委会副主任委员、Journal of Geriatric Cardiology、Cardiovascular Innovations and Applications和《中华心血管病杂志》网络版青年编委、《中华心血管病杂志》审稿人等职。

主要从事冠心病/心血管代谢精准诊疗和研究工作，擅长高危复杂心血管疾病微创治疗。主持国家重点研发计划青年科学家项目、国自然青年和面上项目（3项）、北京市杰青项目等17项，承担或参与RESTORE、Rota China Registry、RIGHT、OSA-ACS、CAD-CAP等多中心临床研究，获市科委“北京市科技新星”（2020）、市委组织部“北京市优秀人才”（2016）、市医管局“青苗”计划（2016）、全国“敬佑生命 荣耀医者”青年创新奖（2020），龚兰生青年学者奖（2022），第五届中青年心血管病学菁英“科学科研创新”奖（2023）。

在Circulation、Eur Respir J、JACC Imaging、Chest、EHJ Imaging等发表论文180余篇，其中SCI论文110余篇，其中IF＞30分2 篇，IF＞10分 6篇，单篇最高IF37.8，h指数22。获2019年北京市科学技术进步奖一等奖（第二完成人）。参编卫计委全国高等学校医学研究生规划教材《心血管内科学》第2版、《冠状动脉介入诊疗培训教材》第3版和《血管内超声》第2版等专著9部。