转自：药明康德

达伊扎·戈登（DaizaGordon）的人生两度被命运重创。她的两个弟弟先后因罕见的亨特综合征（Huntersyndrome）夭折，她亲手为最小的弟弟做心肺复苏，却仍无力回天。多年后，轮回再现——她的三个儿子也被确诊为同样的疾病。那一刻，她仿佛又回到了那个冰冷的病房，只不过，这一次她是母亲，心碎加倍。

亨特综合征本是一道无法逆转的判决：患者因缺少IDS酶而逐渐丧失语言、运动与听力。然而，如今科学正带来希望。戈登的孩子们参加一项突破性的临床试验，通过“脑穿梭系统”将IDS酶穿越血脑屏障送入大脑。两个年长儿子重新听见声音、自由奔跑，年仅两岁的幼子接受治疗后更几乎无症状。这是科学与命运的一次较量，让她首次敢于期待与孩子们共享未来。

这一切改变，源于科学家逐渐突破了曾经难以逾越的医学屏障——血脑屏障（blood–brainbarrier，BBB）。

处于“封锁区”中的大脑

人类大脑漂浮在脑脊液中，是一种极为“挑剔”的器官。它由约650公里长的血管供养，血管内层由致密排列的内皮细胞组成，构建成一道天然防线——血脑屏障。这一屏障拒绝绝大多数有毒分子通行，仅允许氧气、葡萄糖等必要营养物质通过。而多数传统药物，尤其是大分子生物药（如抗体、酶、基因载体），都难以穿越这道屏障。

过去，为了让药物进入大脑，研发者通常选择体积小、脂溶性强的合成分子，例如帕金森病药物左旋多巴（levodopa），可“搭便车”借助氨基酸转运蛋白进入脑部。但对于治疗阿尔茨海默病、罕见病或脑转移癌等疾病所需的大分子药物而言，仅约有0.1%的注射剂量药物能够进入大脑，因此除了导致大量药物的浪费外，高剂量药物的注射也增加患者的不良反应，因此长期以来相关药物的开发便迟滞不前。

脑穿梭技术的诞生

为了攻克血脑屏障这一长期阻碍脑部疾病治疗的技术难题，科学家开始提出一个大胆设想：能否模拟大脑自身的运输机制，把药物“伪装”成大脑愿意接收的物质？于是，“脑穿梭技术”应运而生。这项技术的核心理念，是借助天然的受体介导转运机制，把难以穿透血脑屏障的大分子药物送入大脑。

目前最为成熟和广泛使用的方法，是基于转铁蛋白受体（TfR）。这种受体天然存在于脑血管内皮细胞上，负责将结合了铁元素的转铁蛋白（transferrin）从血液中带入脑部，是大脑获取铁的重要通道。研究人员利用蛋白工程技术，将治疗性生物大分子（如抗体、酶、核酸或病毒载体）与能够识别并结合TfR的“穿梭模块”连接，使整个复合物可以“搭便车”通过这一通道被脑血管内皮细胞吞噬，随后穿越细胞并被释放至大脑内部，从而实现高效、定向的脑部递送。研究显示，在引入“脑穿梭系统”后，静脉注射药物进入大脑的比例得到数量级的提升。

该技术已经在多个重要项目中取得突破性进展。2021年，JCRPharmaceuticals推出的JR-141酶替代疗法，成功利用穿梭系统将IDS酶送入大脑，成为全球首个获批的脑穿梭药物，目前已在日本上市用于治疗亨特综合征。而戈登孩子所参与的研究项目，则由DenaliTherapeutics主导，其研发的穿梭式酶替代疗法也被美国FDA授予快速通道资格。

更重要的是，这项技术的适应症远不限于罕见病。在阿尔茨海默病领域，罗氏（Roche）开发的trontinemab是一款在原有抗体基础上添加穿梭模块的新型药物，初步临床数据显示：在剂量减少五分之四的前提下，其清除脑内淀粉样蛋白的速度提升了三倍，且脑水肿等不良反应显著减少，为神经退行性疾病带来了新的治疗希望。目前，多个相关研发管线正在扩展至其他神经系统疾病，例如神经代谢障碍、帕金森病、脑部转移癌、肌萎缩侧索硬化（ALS）等。

下一代技术的加速演进

此外，研究人员在不断优化基于转铁蛋白受体的第一代脑穿梭系统的同时，也在积极探索其他天然血脑屏障转运机制，以期实现更广谱、更精准的大脑药物递送。其中，几种新兴“穿梭载体”正在逐步展现出巨大潜力。

例如，CD98hc蛋白是近年受到广泛关注的转运靶点，它是一个跨膜蛋白复合物，天然参与大脑中氨基酸和肽类物质的转运。与转铁蛋白受体相比，CD98hc的转运速度更慢，但其特殊的定位机制可能更适合用于治疗细胞外病理靶点。DenaliTherapeutics等公司已在相关方向投入大量研究资源，试图优化CD98hc为基础的穿梭平台。

在病毒载体系统方面，麻省理工学院博德研究所BenDeverman教授团队成功对腺相关病毒（AAV）外壳进行了结构改造，使其具备识别转铁蛋白受体的能力。这一改造使病毒能够高效穿越血脑屏障，并将目标基因传送至脑细胞。在动物实验中，该技术已能实现对罕见脑部代谢病的基因替代治疗，具有一次治疗即可产生持久效果的潜力。

与此同时，外泌体（exosomes）作为天然的细胞间信使，也逐渐成为神经递送工具的明星候选。牛津大学的RNA生物学家MatthewWood教授团队将识别TfR的抗体嵌入至外泌体表面，并尝试将其作为CRISPR–Cas9等基因编辑系统的递送平台。由于外泌体本身即具有运输蛋白质和核酸的天然能力，加之免疫原性低、生物相容性好，具有成为下一代脑部药物关键载体的潜力。

不仅载体形式日益多样，所递送的“货物”也逐渐从蛋白质拓展到RNA和DNA类治疗手段。2024年，科学家在小鼠与猕猴大脑中，首次通过TfR结合分子将寡核苷酸成功跨越血脑屏障，并实质性降低了目标致病蛋白的表达。这一成果标志着RNA干扰药物在神经疾病领域的突破性进展。

产业回潮，创新再启航

回顾过去，中枢神经系统（CNS）药物研发曾因失败率高、作用机制模糊，使众多医药公司“望而却步”。然而，随着脑科学基础的积累、成像技术与生物标志物的进步，以及脑穿梭技术的涌现，整个领域迎来逆转。过去六年间，资本和药企纷纷回流CNS赛道，尤其通过对小型神经生物技术公司的数十亿美元收购与合作，推动行业快速扩张。

数据显示，2018年至2023年，得益于脑穿梭技术的发展，全球CNS药物研发管线增长超过30%。更令人瞩目的是，其中约四分之一为需借助穿梭系统的大分子生物制品，这不仅代表着临床需求的巨大转变，也预示着未来治疗阿尔茨海默病、脑癌、神经遗传病等难治性疾病的全新方向正在逐步成型。

脑部穿梭技术，正逐渐从科研实验走向临床现实。从戈登的家庭，到全球数以百万计受困于罕见病、神经退行性疾病、脑癌患者的家庭，这项技术带来的不只是新疗法，更是对未来的全新定义。

“我知道临床试验可能成功，也可能失败。”戈登说，“但看到孩子们的改变，我终于敢去想象我们能一起走得更远。”

参考资料：

[1]Breakingdownbarriersinbrain-drugresearch.RetrievedMay31,2025fromhttps://www.nature.com/articles/d41586-025-01569-z

（转自：药明康德）