转自：生物谷

酗酒，这个全球性健康难题，每年吞噬着数百万生命，给无数家庭和社会带来沉重负担。尽管科学家们已经将酒精对大脑前额叶皮层的破坏性影响纳入研究视野，但具体的致病机制仍被迷雾笼罩。

如今，一篇发表在《NatureNeuroscience》上的重磅研究，为我们拨开迷雾的一角，揭示了小鼠内侧眶额叶皮层（mOFC）中的特定神经元集群在控制酗酒行为中扮演的“刹车”角色，为未来的酗酒治疗点亮了希望之光。

研究亮点概述

创新方法：研究团队创新性地结合了光遗传学、化学遗传学、单细胞RNA测序、纤维光度测定和免疫荧光染色等多种前沿技术，实现了对mOFC中特定神经元集群的精确定位、操控与观测。

关键发现：首次发现mOFC中的GABA能神经元集群在酗酒时被特异性招募，并通过其投射到中背侧丘脑（MD）的通路发挥抑制酗酒行为的关键作用。

临床意义：这一发现不仅深化了我们对酒精依赖神经机制的理解，还为开发新的酗酒治疗方法提供了精准的靶点，有望为无数受酗酒困扰的家庭带来曙光。

下面我们来详细展开~

研究方法与实验流程

研究团队选用C57BL/6J小鼠作为实验对象，利用TRAP2小鼠模型标记特定神经元。实验采用“黑暗中饮酒”（DID）范式诱导小鼠产生酗酒行为，并在小鼠达到高血液酒精浓度（BEC）时，通过注射4-羟基他莫昔芬（4-OHT）激活TRAP2系统，永久标记出在酗酒过程中被激活的神经元集群。

为了探究这些神经元的功能，研究人员运用光遗传学技术，在小鼠后续的酗酒行为中，通过特定波长的光激活或抑制这些标记的神经元，观察其对小鼠饮酒量、血液酒精浓度（BEC）以及舔舐行为等指标的影响。

同时，借助单细胞RNA测序技术，对标记神经元进行转录组分析，揭示其分子特征，进一步明确其在酗酒行为调控中的独特身份与作用机制。此外，研究人员还利用纤维光度测定技术实时监测神经元的钙信号活动，精准把握其在小鼠饮酒过程中的动态变化，并通过免疫荧光染色技术验证神经元的激活状态与分布特征。

关键实验结果与发现

1.神经元集群的特异性与稳定性：研究发现，在小鼠酗酒过程中，mOFC中特定的GABA能神经元集群被特异性招募，且这种招募具有高度稳定性。即使在不同的饮酒情节中，这些神经元集群依然能够保持其活性模式，持续发挥抑制酗酒的作用。进一步研究表明，只有当小鼠摄入高浓度酒精、达到高BEC时，该神经元集群才会被激活，而低浓度酒精摄入则无法引发其反应。

2.神经元集群的调控作用：光遗传学实验结果显示，激活这些神经元集群可显著降低小鼠的酒精摄入量、BEC以及舔舐酒精的次数，表明该集群在抑制酗酒行为中发挥着积极作用；相反，抑制或消融这些神经元则会导致小鼠的酗酒行为明显加剧。这表明该神经元集群就像是大脑中的一道“防线”，能够有效控制小鼠的酗酒行为。

3.神经元集群的投射通路：研究人员发现，这些神经元主要投射到中背侧丘脑（MD），且该投射通路在抑制酗酒行为中起到了关键作用。通过光遗传学技术特异性地激活mOFC到MD的投射，可显著减少小鼠的酒精摄入，而抑制该投射则会增加小鼠的酗酒行为，证实了这条通路在调控酗酒行为中的重要性。

讨论与展望

该研究的发现为我们理解酒精依赖的神经机制提供了全新的视角，首次明确了mOFC中特定神经元集群在酗酒行为调控中的关键作用，并揭示了其通过投射到MD来实现对酗酒行为的抑制作用。这一成果不仅丰富了我们对大脑前额叶皮层在酒精消费中复杂功能的认识，还为开发新的酗酒治疗方法提供了极具潜力的靶点。

未来的研究可以进一步深入探索这些神经元的下游信号通路，以及它们与其他脑区之间的相互作用，这将有助于我们构建更全面的酒精依赖神经网络模型，为酗酒治疗提供更精准、更有效的策略。尽管从实验室研究到临床应用还有很长的路要走，但这一发现无疑为我们指明了方向，让我们看到了攻克酗酒难题的希望曙光。

参考文献：

Gimenez-Gomez,P.,Le,T.,Zinter,M.etal.Suppressionofbingealcoholdrinkingbyaninhibitoryneuronalensembleinthemousemedialorbitofrontalcortex.NatNeurosci(2025).doi：10.1038/s41593-025-01970-x

（转自：生物谷）