导语
近年来，越来越多证据显示，以非奈利酮为代表的盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在降低房颤风险方面表现出一定潜力。ACC.25公布了两项新研究，在更广泛患者群体中进一步证实非奈利酮可有效预防房颤新发，为开拓MRA治疗新靶点提供更多支持。吉林大学第二医院刘斌教授对此进行深入解读，以供临床参考。
研究概览
广泛心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）人群：FINE-HEART研究汇总分析显示，非奈利酮在各种CKM疾病人群中均可显著降低新发房颤风险[1]；
不同类型心衰人群：一项回顾性分析证实，MRA治疗射血分数降低的心衰（HFrEF）/射血分数保留的心衰（HFpEF）住院患者，可显著降低出院后1年新发房颤风险[2]。
ACC.25热点速递：非奈利酮等MRA显著降低新发房颤风险
FINE-HEART研究预设分析：非奈利酮有效预防房颤新发，CKM疾病人群广泛受益
FINE-HEART研究是对FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD、FINEARTRS-HF三大全球性Ⅲ期临床试验患者数据的汇总分析，以深度探索非奈利酮在广泛CKM患者群体中的各种心肾获益。ACC.25报道了FINE-HEART研究的预设分析，旨在评估非奈利酮对新发房颤的影响[1]。
该分析纳入基线时无房颤的CKM患者14 581例，其中631例（4.3%）在随访期间新发房颤。分析显示，中位随访2.9年期间，非奈利酮组和安慰剂组分别有3.9%和4.7%患者新发房颤，非奈利酮显著降低新发房颤/房扑风险17%（HR 0.83，95%CI：0.71~0.97，P=0.019，图1）。而且，非奈利酮降低新发房颤的获益在各个主要临床亚组之间保持一致（图2），无论CKM疾病种类数量如何（P交互作用=0.87），在纳入的不同研究之间也保持一致（P交互作用=0.57）。
图1. 非奈利酮显著降低新发房颤风险
图2. 在各个主要临床亚组中，非奈利酮均可降低新发房颤风险
回顾性分析：MRA显著降低心衰住院患者出院后新发房颤风险
房颤是心衰患者最常见的心律失常之一，心衰患者发生房颤可导致住院和死亡风险增加，预后更差。MRA是HFrEF标准治疗药物之一，也可用于HFpEF患者。ACC.25报道了一项回顾性分析，评估MRA对不同类型心衰患者出院后房颤发生率的影响[2]。
该研究纳入的受试者来自一个三级医疗机构的心衰住院患者，且无房颤病史。主要终点为出院后1年的房颤发生率。以左室射血分数（LVEF）50%作为HFrEF与HFpEF之间的界值。研究共纳入3953例患者，其中1413例为HFrEF、2540例为HFpEF，平均年龄66.2岁，45.4%为女性。出院时分别有40.2%的HFrEF患者和23.5%的HFpEF患者被处方MRA治疗。
出院1年后，应用MRA的不同类型心衰患者新发房颤风险均显著降低（图3），HFrEF患者风险降低32%（RR 0.68，95%CI：0.54~0.86，P=0.001），HFpEF患者风险降低24%（RR 0.76，95%CI：0.60~0.97，P=0.029）。该结果支持MRA可显著降低心衰患者出院后1年新发房颤的风险。
图3. 非奈利酮显著降低心衰患者新发房颤风险
从机制到循证：新型非甾体MRA，在更广泛人群中表现出房颤预防作用
机制探索：抑制盐皮质激素受体（MR）过度激活，或可降低房颤风险
房颤的病理生理机制复杂，其中心房重构（包括电重构和结构重构）发挥着极其重要的作用[3]。心房结构重构包括心房扩大、心房肌纤维化等。醛固酮是心肌纤维化的重要环节，醛固酮上调、MR过度激活可促进心房纤维化，与心房结构重构相关[4-6]。房颤患者心房肌组织MR表达明显增加[7]，抑制MR可阻止心房肌的纤维化重构，降低房颤发生风险[5,6]。因此，MRA的抗纤维化作用可能是其减少房颤事件发生的主要作用机制。
MRA预防房颤的作用也已得到循证医学证据支持。2024年欧洲心脏杂志一项Meta分析纳入20项研究21 791例受试者，结果表明，在既往有或无房颤的患者中，MRA均可显著减少房颤事件的发生（RR 0.76，95%CI：0.67~0.87）[8]。MRA是HFrEF心衰治疗的基石药物，心衰与房颤又有着紧密联系，以往较多关注MRA对心衰患者的房颤预防作用。ACC.25也报道了相关研究进展，无论HFrEF还是HFpEF患者，应用MRA均可显著降低出院后1年的新发房颤风险，这与既往结果相一致。
随着MRA药物迭代，以非奈利酮为代表的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）为临床提供了更多治疗选择。非奈利酮具有不同于传统MRA的创新结构，可精准靶向拮抗MR过度激活，抑制由MR过度活化导致的炎症、纤维化、心脏重构和靶器官损伤，带来多维心血管获益和肾脏获益。在临床前研究中，非奈利酮改善MR介导的心肌重构，包括左心房扩大和左心房纤维化[9]。与传统MRA相比，非奈利酮具有更高的MR受体选择性以及亲和力，安全性更好，电解质紊乱更少，或可成为预防房颤的潜在安全治疗选择[8]。
循证积累：从糖尿病肾病到广泛CKM患者，非奈利酮房颤获益人群不断扩大
非奈利酮作为新一代nsMRA，在降低房颤风险方面表现亮眼，且获益人群更为宽泛。FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究证实，在2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）患者中，非奈利酮可降低心血管事件和肾脏不良结局风险，降低白蛋白尿水平，带来心肾双重获益[10,11]。同时，这些研究也发现了非奈利酮的房颤获益。其中，FIDELIO-DKD研究预先设定的房颤亚组分析显示，非奈利酮显著降低新发房颤/房扑风险达29%[12]。随后进行了一项荟萃分析，纳入FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和ARTS-DN研究共14 847例T2DM相关CKD患者，结果证实与安慰剂相比，非奈利酮显著降低新发房颤风险达21%（RR 0.79，95%CI：0.62~0.99）[13]。
随着2024年FINEARTS-HF研究的公布，非奈利酮循证版图从T2DM相关CKD扩大至心衰（HFmrEF/HFpEF）患者[14]，更加丰富了其对于CKM疾病谱的获益证据。鉴于不同CKM患者之间存在流行病学高度重叠，并拥有共同的临床结局驱动机制，研究者开展了对三项Ⅲ期临床研究的汇总分析——FINE-HEART研究。ACC.25公布的FINE-HEART研究新分析专门聚焦房颤，结果令人欣喜，非奈利酮可显著降低广泛CKM人群的新发房颤风险17%，而且这一获益在不同CKM疾病谱之间均保持一致。该结果支持非奈利酮降低房颤新发的获益适用于各种CKM疾病人群。
目前，非奈利酮已在广泛CKM人群中证实具有多维心血管获益，除降低新发房颤风险外，还能够降低心血管事件复合终点风险，降低心血管死亡风险、降低新发心衰风险以及减少心衰住院率等，同时延缓肾病进展、显著降低蛋白尿。基于明确的心肾获益，非奈利酮在心血管领域的应用价值日益凸显，获得国内外权威指南一致最高级别推荐（ⅠA级推荐），作为T2DM相关CKD的标准治疗方案，以降低心血管及肾病风险[15-18]。
随着证据的不断积累，非奈利酮将在广泛CKM疾病领域持续深入探索。继在T2DM相关CKD、HFmrEF/HFpEF心衰领域取得突破性进展之后，nsMRA或可成为预防房颤的新手段？未来前景广阔，令人期待！
参考文献
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