江西省精神卫生中心 郭中孟 主任医师 编译 抗精神病药物多药联用：永不放弃，永不言全 Antipsychotic polypharmacy: never say never, but never say always Stephen M. Stahl Acta Psychiatrica Scandinavica, 01 May 2012, 125(5):349-351 当前联合用药治疗精神分裂症已成为常态，而不是例外。然而，这也很可能是当今精神药理学中最普遍、循证证据最少的做法，尤其是抗精神病药物的联合使用（2种或多种抗精神病药物联用）。 为什么这种做法在增加？ 长期以来，关于抗精神病药联合治疗这一做法的优缺点在精神医学界一直受到热烈讨论。抗精神病多药/联合治疗与更高的药物成本、更多的副作用、没有明确记录的疗效改善和更差的结果有关。那么，为什么精神科医生要继续这样做，事实上为什么我们要增加抗精神病药物多药/联合用药的使用？ 不要总是说“单一药物治疗” 从抗精神病药物单药治疗与联合治疗的研究中最容易得出的结论是，普通精神分裂症患者初始应该使用一种抗精神病药，并在改用另一种单药治疗之前接受足够的剂量和持续时间（“足量”、“足疗程”），并在使用2种药物之前尽量做到这一点。抗精神病药多药/联合研究一致表明，尽管希望通过添加另一种药物来达到更高的疗效，但添加第2种药物不会改善精神病症状——超过精神分裂症研究中“中位数”患者预期的20-30%的改善。因此，许多专家和患者家属反对这种做法。因此，目前的治疗指南强烈支持精神分裂症的单一用药。然而，总是对抗精神病药联用说“永远不要”可能是不切实际的，而且对临床管理不利。 不要总是对抗精神病药联合治疗说“不” 普通精神科医生似乎忽视了“总是说单一治疗”的呼吁，因为数据显示，抗精神病药物的多药/联合使用正在增长，比以往任何时候都要高，超过了单一疗法，而且似乎不受教育和行政干预以减少多药联合的影响。尽管一些人认为这些趋势反映了不合格的医疗，但向更多抗精神病药物多药/组合的转变实际上可能是由于其他原因，即循证实践和基于实践的证据之间的差距越来越大，至少对于某些接受抗精神病药的患者群体来说是这样。 也就是说，虽然循证实践确实支持抗精神病药物的单一治疗是风险和收益之间的最佳权衡，但仔细研究这些研究中的特定患者群体表明，他们包括精神分裂症患者，这些患者通常没有太大残疾，无法给予治疗知情同意；不要那么暴力和咄咄逼人，以至于无法合作；目前没有活跃的药物滥用者；并且没有在足够的剂量和持续时间内对多种单一疗法没有反应的长期历史。然而，现实世界的精神科医生必须治疗对多种单一疗法没有反应的精神分裂症患者，他们有不受控制的冲动、暴力、攻击性和主动药物滥用，在暴力犯罪后越来越多地长期被安置在司法机构，和/或可能具有边缘、情感甚至反社会特征。当单一疗法失败且没有证据支持这些患者时，该怎么办？ 答案似乎越来越多地来自基于实践的证据。也就是说，治疗难治性患者的临床医生的经验观察表明，一些标准剂量的抗精神病药物单一疗法失败的患者在高单药剂量、两种抗精神病药或一种抗精神疾病药物加另一种药物的情况下表现更好。我必须承认，我最初对这种方法持怀疑态度，我最初的著作都批评抗精神病药物多药治疗昂贵、未经证实，且副作用多于治疗益处。然而，近年来，我对抗精神病药物高剂量多药/联合治疗在选定病例中的治疗效果印象深刻，甚至在我咨询的法医精神病学机构（加利福尼亚州圣贝纳迪诺的巴顿州立医院）也有一些这样的病例，在我最近的一本病例书中，这些病例的高剂量多药物/联合治疗效果良好。 事实上，有证据确实支持这样一种可能性，即接受多药治疗的患者和不接受多药药物治疗的患者之间，以及从多药治疗中受益的患者和从单药治疗中获益的患者之间存在差异。Langle等研究中的患者是否因为接受了这种治疗而在多药/增效治疗中表现较差，或者他们接受这种治疗是因为他们在单一治疗中表现更差？Correll等的研究是否表明，当患者即使服用氯氮平也表现不佳时，他们对多药治疗有反应？当Essock等将患者从多药治疗转向单药治疗时，约三分之一的患者复发，不得不重新使用多药治疗。这些病人是谁？有趣的是，在他们的研究人群中，他们的患者都没有任何明显的“不受控制的敌意”症状，因此人们想知道，在患者有很多不受控制敌意症状的情况下，改用单一疗法是否会更频繁地失败。 超越当前指南 治疗精神分裂症的范式显然已经从使用单一疗法转变为确定谁应该接受多种药物/联合治疗，同时不鼓励所有使用多种药物/联合疗法。现在需要治疗指南。最好对多药/联合用药进行更多研究，以帮助制定这些指南，但由于研究的伦理和实际障碍，不太可能对最难治的患者进行任何随机、多中心安慰剂对照试验。也许从基于病例的医学和基于实践的证据中达成专家共识是目前最好的方法。如果是这样，现有文献结合已知的精神药理学原理已经提出了一条前进的道路： 确保您“赢得”多药联合/组合 阻断至少60%的D2受体 如果多巴胺D2受体被阻断的比例低于60%，则没有抗精神病药物（氯氮平除外）被证明是有效的。在缺乏针对个体患者的临床可用正电子发射断层扫描（PET）扫描的情况下，下一个最好的办法是通过比当代精神病学实践中的典型情况更频繁地使用治疗药物监测来排除对标准剂量抗精神病药无反应的单药治疗患者的药代动力学失败（22,23）。在血浆药物水平低但剂量充足的情况下，需要高剂量，在这种情况下，剂量并不高，但仅足以满足患者的需求。 你不能阻断超过100%的D2受体 考虑故意阻断60%以上的D2受体，特别是对于暴力、攻击性和难治性阳性症状的情况。根据经验，一些患者对高剂量的反应高于传统的D2受体占用程度，这可以通过高剂量单一疗法或使用两种抗精神病药物来实现。证明明显的临床改善而没有不可接受的副作用应该是继续这种方法的标准。 添加一种非抗精神病药到抗精神病药中 对于有情感症状的患者，可以考虑使用抗抑郁药、情绪稳定剂、锂，甚至短期苯二氮卓类药物，并记录明显改善而没有不可接受的副作用，作为继续这种方法的标准。 如果它没有坏，就不要修？ 尽管如果选择了这些英勇且可能有争议的高剂量或多药干预措施之一，人们很想保持足够好的状态，但为了证明长期高剂量或多种药物/组合是必要的，尝试转换为单一疗法的试验可能是谨慎的。例如，在Essock等的研究中，三分之二的患者成功转为单药治疗，从而证明另外三分之一的患者需要恢复长期多药治疗。 我们应该抓住这个机会，通过定义谁是多药/增效的候选者来改善精神分裂症的治疗，而不是继续试图否认这种方法对每个人都适用。