继2024年9月“头对头”战胜默沙东的“药王”K药（帕博利珠单抗）后，不到一年，康方生物又带着依沃西单药实现了第二次里程碑式胜利。
今天（4月23日），这家曾因股价剧烈波动而被贴上“高风险”标签的创新药企，凭借其核心产品依沃西（PD-1/VEGF双抗）在一项关键III期临床试验中优于百济神州的替雷利珠单抗（PD-1单抗），股价盘中飙升超13%，截至今日收盘，总市值突破833亿港元，创下历史新高。
百济替雷利珠单抗是首个获FDA批准的国产PD-1，2023年海外销售额占比超30%，其国际认可度远超其他国产竞品。康方生物与Summit Therapeutics的50亿美元海外授权协议中，依沃西的美国定价高达20万美元/疗程，是国内的14倍。
若临床试验仅对比二线国产PD-1，欧美监管机构可能质疑数据外推性，而对标百济，这一已被FDA认可的PD-1，则能直接强化依沃西的全球竞争力，为海外上市铺路。
01
借势“最强对手”
拿下国产PD-1最高定价
依沃西选择百济替雷利珠单抗作为对照，核心原因在于后者代表国产PD-1的临床数据标杆。
2024年ESMO年会上公布的RATIONALE-307长期随访数据显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的4年总生存率（OS）达32.2%，即三分之一患者生存期超过4年，这一数据在全球范围内均属领先。
相比之下，其他国产PD-1，如恒瑞医药的卡瑞利珠单抗虽在肺癌领域有布局，但其CameL-sq研究的5年生存率仅25%左右，且缺乏国际多中心试验背书。
康方生物若选择数据较弱的PD-1作为对照，即使胜出也难以说服全球监管机构和医学界，反而可能被质疑“挑选软柿子”。
此外，更深层的原因在于依沃西的双靶点机制需要匹配高门槛验证。作为全球首个PD-1/VEGF双抗，其设计初衷是超越PD-1单抗联合化疗或抗血管生成药物的传统方案。
若对照组的PD-1单抗疗效不足（如ORR或PFS偏低），试验结果的统计学差异可能被归因于对照组自身缺陷而非依沃西的优势。
例如，2023年某国产PD-1在NSCLC一线治疗中PFS仅5.1个月，远低于替雷利珠单抗的7.6个月。选择百济作为对照，实则将试验设计为“双抗vs当前最优PD-1联合化疗”，一旦胜出即可确立依沃西的机制优越性，而非单纯依赖对照组弱点。
从商业化角度，对标百济PD-1的直接利益是争夺医保谈判筹码。2024年国家医保目录调整中，百济替雷利珠单抗凭借13项获批适应症（包括5项肺癌）成为PD-1赛道最大赢家，年销售额突破50亿元。
而康方生物依沃西当时仅获批EGFR耐药后线适应症，首月销售额1.03亿元。若依沃西能证明其在百济优势领域（如一线鳞状NSCLC）更具疗效，则可依托“疗效溢价”在2025年医保谈判中争取更高定价。
例如，替雷利珠单抗联合化疗年费用约7万元，若依沃西证明PFS显著延长（如HARMONi-6试验中依沃西组数据尚未披露，但参考HARMONi-2单药对比K药的11.14个月vs 5.82个月），其定价可上探至10万-12万元/年，突破国产PD-1的价格天花板。
02
百济PD-1为何成为“对照组常客”
2023年CDE新政要求对照药选择需基于“最佳可用疗法”，默认标准为已获批的最高疗效药物，迫使企业放弃“田忌赛马”策略。其次，二级市场对“me-too”产品估值容忍度下降，头对头胜出成为创新药IPO或license-out的核心卖点。
如今百济已经成为“对照组”座上宾。反观其他国产PD-1，如信达的信迪利单抗，虽在医保覆盖上占优，但其关键临床试验CHECKMATE-870因入组患者基线差异较大，数据国际认可度有限。
此外，百济的全球化布局使其成为“内外双循环”的标杆。替雷利珠单抗是首个在美获批的国产PD-1，其国际多中心试验纳入欧美患者，数据更具普适性。
这不是百济神州第一次被选为对照组，此前齐鲁双抗QL1706同样在III期研究中选择了其产品替雷利珠单抗。
当康方生物等药企试图证明自身产品的全球竞争力时，选择百济而非纯本土PD-1，更能满足FDA、EMA等监管机构对对照组的要求。例如，依沃西的HARMONi-2试验设计参考了KEYNOTE-024（K药的注册试验），而替雷利珠单抗的RATIONALE-307同样遵循类似标准，这种对标国际的试验设计使数据可比性更强。
选择百济而非其他PD-1，若成功，可同时获得“击败国内龙头+国际巨头”的双重光环，极大提振投资者信心；即便失败，也能因挑战高难度目标获得“虽败犹荣”的技术认可。
这种策略在百济自身发展史中已有先例：其BTK抑制剂泽布替尼通过头对头击败强生/艾伯维的伊布替尼，直接推动股价上涨120%，并跻身“十亿美元分子”。
然而，这种高烈度竞争也暗藏风险。头对头试验成本高昂，依沃西的HARMONi-6研究入组532例患者，耗时近两年，直接研发投入超3亿元。若企业盲目选择强对手却未能胜出，可能引发资金链危机。
此外，过度聚焦PD-1赛道可能导致资源错配——双抗、ADC等新技术路径同样需要差异化布局。康方生物在AK112之外同步推进PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利，也正是为了分散风险。
03
从单日暴跌超40%
到市值突破800亿
PD-1/VEGF双抗依沃西的研发始于2022年11月，康方生物启动依沃西单药对比K药的III期临床试验（HARMONi-2），目标直指非小细胞肺癌（NSCLC）这一全球发病率和死亡率最高的癌症领域。
彼时，PD-1单抗市场已被默沙东的K药和百济神州的替雷利珠单抗等巨头垄断，市场对双抗药物的商业化前景持谨慎态度。
2023年5月，康方生物遭遇首次重大危机。公司宣布依沃西在中国获批上市，适应症为联合化疗治疗EGFR突变型NSCLC，但公布的III期数据显示，中位无进展生存期（mPFS）为7.06个月，低于此前II期试验的8.5个月。
市场质疑疗效下滑，股价单日暴跌超40%，市值蒸发逾百亿港元。尽管管理层紧急澄清“风险比（HR）优于竞品”，投资者信心仍受重创。
转机出现在2024年9月。康方生物在世界肺癌大会（WCLC）上披露HARMONi-2研究的完整数据：依沃西单药一线治疗PD-L1阳性NSCLC患者的mPFS达到11.14个月，显著优于K药的5.82个月，疾病进展风险降低49%（HR=0.51）。
这是全球首个在III期单药“头对头”试验中击败K药的双抗药物。消息公布后，康方生物股价单日涨幅超87%，市值重回高位。
同年，依沃西进入医保，在康方生物2024年总营收21.4亿元中，双抗产品贡献超20亿元，依沃西占比持续提升。有分析师预测，其峰值销售或突破50亿元。
今天（4月23日），康方生物宣布依沃西联合化疗在一线治疗晚期鳞状NSCLC的III期试验（HARMONi-6）中再次胜出，击败百济神州的替雷利珠单抗联合化疗。
依沃西的两次胜利，核心在于其“双靶点协同”机制。与传统PD-1单抗仅阻断免疫检查点不同，依沃西同时抑制PD-1和VEGF通路，既能激活T细胞抗肿瘤活性，又能抑制肿瘤血管生成，理论上实现“1+1>2”的疗效。
这一突破颠覆了PD-1单抗主导的市场格局。2023年，K药以250亿美元销售额登顶全球“药王”，其核心适应症NSCLC贡献了近40%收入。依沃西的崛起直接威胁默沙东的霸主地位。
尽管默沙东首席医学官曾公开淡化依沃西的威胁，称其“仅是另一种治疗选择”，但公司实际行动暴露了焦虑。
2024年11月，默沙东以33亿美元高价引进礼新医药的同类双抗LM-299，首付款达5.88亿美元，远超康方生物当年与Summit合作的5亿美元。跨国药企的“真金白银”投入，印证了PD-1/VEGF双抗的潜在商业价值。
然而，挑战依然存在。首先依沃西总生存期（OS）数据尚未成熟。尽管PFS优势显著，但OS才是评价抗癌药疗效的“金标准”。
默沙东曾指出，其K药联用VEGF抑制剂的试验中PFS阳性但OS未达预期，暗示依沃西可能面临类似风险。其次，竞品加速追赶。除默沙东外，荣昌生物、天士力等国内药企的PD-1/VEGF双抗已进入II/III期，海外企业如BioNTech通过收购普米斯获得同类管线，未来市场竞争将加剧。
此外，康方生物的股价波动性折射出创新药企的典型风险。2023年的闪崩事件显示，临床数据的细微变化可能引发市场过度反应。尽管依沃西目前数据亮眼，但其后续适应症扩展（如胃癌、结直肠癌）的成败仍存不确定性。若全球多中心III期试验（如对比K药联合化疗的sqNSCLC研究）未能复制成功，估值可能再度承压。
总结：
如今，百济已经成为国内临床试验的“黄金标准”，选择百济而非纯本土PD-1，更能满足FDA、EMA等监管机构对对照组的要求。未来，随着更多双抗药物进入临床，康方生物能否守住先发优势，将取决于其临床数据的持续验证与商业化执行的效率。
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