基本统一北方之后，建安十三年正月，曹操回到邺城(今河北临漳西南)，开始为挥师南下做准备。当年七月，曹操采用侍中荀彧的策略，亲自率领大军南征荆州，向宛城、叶县方向进发。此外，他还派遣谏议大夫曹洪等从东面的小路发动奇袭。八月，荆州牧刘表病死，随后，他的次子刘琮继位。一个月后，曹军先锋曹洪先后在舞阴、博望等地大破荆州军，而曹操在攻下章陵郡后，又命赵俨以章陵太守兼都督护军的身份，统领张辽、于禁、张郃等七路人马，驻扎于章陵郡，随时准备从东面策应支援先锋部队。

曹洪网络图

见曹军来势汹汹，刘琮惊慌失措，随即接受了蒯越等人的建议，在没有通知正在前线抗敌的左将军刘备的前提下，偷偷纳表投降曹操。而直到曹操大军抵达宛城附近时，刘备才知道刘琮已向曹操投降，又惊骇又气愤，为避免全军覆没，只好率兵南逃。刘备逃到襄阳后，谋士诸葛亮劝刘备夺取襄阳，但刘备没有采纳建议，继续南撤。曹操得知刘备南走的消息，生怕他到江陵得到物资和军力补给，亲自率五千精骑追击刘备。没过多久，曹操一众便在长坂追上了刘备。刘备虽然人多势众，但旅途劳累，真正能够用来作战的士兵屈指可数。

刘琮网络图

无奈之下，刘备痛下决定，抛下妻儿，与张飞、赵云、诸葛亮等数十骑逃走。结果，曹操没有费多大劲儿便夺得刘备的大量军马与辎重，包括刘备的两个妻子也成了曹操的“囊中之物”。刘备这边，张飞则率领二十骑负责断后，曹操担心有伏兵，没有继续追赶刘备等人，张飞随即拆桥而去，曹操则赶往江陵。听说曹操南下，盘踞江东的讨虏将军兼领会稽太守孙权接受鲁肃的建议，以为刘表吊丧为名派遣鲁肃前往荆州，实际上是去探听刘备等人的意向和消息。鲁肃先是了解到刘琮投降、刘备南逃的消息，随后北上，在长坂与刘备会面，劝说刘备与孙权联合。

鲁肃网络图

刘备一时没有更好的办法，随即听取建议，与自汉水东下的关羽水军会合，随后又和刘表长子、江夏太守刘琦所率一万余人一起，退到长江东岸的夏口。当年十月，曹操亲率大军东下。诸葛亮听说此事，立即找到刘备说:“事态危急啊，请立即向孙将军求援。”于是，刘备派诸葛亮随同鲁肃前往柴桑(今江西九江西南)，面见孙权。经过几番周折，孙权终于下定决心，与刘备结盟，任命周瑜和程普为左、右都督，鲁肃为赞军校尉，率领黄盖、韩当、吕蒙、凌统等三万士卒沿江而上，抗击曹军。

程普网络图

当年十二月，周瑜率领军队在樊口与刘备大军会合，随即逆水而上，在赤壁与正在渡江的曹军相遇。之后，双方展开第一次会战，曹军由于瘟疫横行，加上士气不足，初战告败。无奈之下，曹操不得不让水军与陆军会合，把战船靠到北岸乌林一侧，悉心操练水军，等待良机。与此同时，周瑜则把战船停靠在南岸赤壁一侧，与曹军隔江对峙。曹操见士兵们不习惯坐船，于是下令将舰船首尾连接起来，以此减轻船只的浮动和摇晃。周瑜部将黄盖见此，向周瑜提议说:“现在敌众我寡，继续相持下去，战局对我们而言恐怕会越来越不利。

周瑜网络图

不过，我看见曹军的军船首尾相接，因此我们可以采取火攻的方式，杀他个措手不及。”周瑜点头称是。决战当天，黄盖准备了十艘轻快的战舰，载满柴草以及膏油，并用赤幔包起来，以此掩人耳目。当时东南风正急，十艘船飞速顺风前进，黄盖手举火把，让士兵齐声大喊:“投降了!投降了!’”曹军信以为真，全都跑到船首观望。在离曹军二里左右的时候，黄盖下令点燃柴草，转眼之间，十艘船上已经火海一片，像离弦的箭一般，朝着曹方船只冲过去。很快，火船就撞上曹方的船只，船上顿时火势冲天，曹军彻底乱了阵脚，呼喊声响成一片，烧死、溺死者无数。

黄盖网络图

与此同时，孙刘联军趁势横渡长江，大败曹军。曹操见败局已定，下令烧掉剩下的船只，随即率军沿华容小道(今湖北监利北)向江陵方向仓皇逃窜。回到江陵后，曹操担心赤壁失利使后方政权不稳，立即还师北方，只留下曹仁、徐晃等继续留守南郡(治所江陵)。至此，赤壁之战以孙刘联军取胜告终。赤壁之战是中国历史上以少胜多的著名战役之一，也是三国时期“三大战役”中最为著名的一场。与此同时，它也是中国历史上第一次在长江流域进行的大规模江河作战，标志着中国军事政治中心不再限于黄河流域。赤壁之战的失利，让曹操失去了在短时间内统一全国的可能性，而孙刘双方则借此一战扩张势力，三国鼎立的局面由此拉开序幕。