T细胞的嵌合抗原受体(CAR)工程已经彻底改变了癌症的细胞治疗领域。尽管取得了这一成功，但自体CAR-T细胞仍存在公认的局限性，这导致了对其他免疫效应细胞作为CAR修饰候选细胞的研究。近年来，自然杀伤细胞(NK)已成为CAR工程安全有效的平台。

我们每个人的体内的每一种类型的细胞都有着自己的本领，而我们人体健康的“第一道防线”就是NK细胞，NK细胞是人体先天性免疫细胞的核心细胞。它们的功能受到一系列抑制和激活受体的严格调节，使它们能够识别并直接或间接地消除应激细胞，同时保留正常细胞，被认为是人体健康的“第一道防线”。

一项于2019年12月发表于《Precision Clinical Medicine》杂志的研究，主要探讨自然杀伤（NK）细胞免疫疗法对有或无EGFR突变的非小细胞肺癌的有效性，以评估缓解率（RR）和无进展生存期（PFS）。

结果表明，NK细胞联合第二代靶向药阿法替尼显著提升治疗效果，缓解率从16.7%提升到75%，中位无进展生存期（PFS）从6个月提升到9个月。

典型病例

一名67岁的男性患者CT扫描显示肺右上叶胸膜下方存在结节。2022年1月，患者开始出现声音嘶哑、咳嗽和呼吸急促等症状。2022年5月，患者的咳嗽和呼吸急促加重。扫描显示位于肺右上叶的结节代谢率高，强烈提示肺癌的可能性很高。扫描显示位于不同区域的多个淋巴结代谢活性增加，包括右侧锁骨上区、纵隔、气管、主动脉旁区和下腔静脉。此外，图像还显示右侧胸膜存在多发结节增厚病变，表现出代谢活动增加。结果提示胸膜转移伴右侧胸腔积液。根据病理检查、影像学检查和免疫组织化学检查结果，诊断为转移性小细胞肺癌。之后患者积极参与NK治疗。而令人惊讶的是，五个月之后，肿瘤体积明显缩小，大多数转移灶消失。

与CAR-T细胞疗法相同的是，CAR-NK细胞同样是给NK细胞加装了对应的癌细胞靶向的嵌合抗原受体（CAR），改造过的CAR-NK细胞，既可保留NK细胞的原有功能，同时又能将打击目标精准锁定在特定的抗原蛋白上，帮助NK细胞更精准的找到肿瘤细胞，提升抗肿瘤效果！

不同的是，CAR-NK细胞是一种“现成的”产品，通过NK细胞受体依赖性和CAR依赖性信号级联的细胞毒性作用，满足了大规模生产癌症免疫治疗的临床需求。

目前，多项研究证实了CAR-NK细胞在治疗实体瘤方面的可行性，主要包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、头颈鳞状细胞癌等。

完全缓解率为70%！NKX019在复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤中“大放异彩”

2023年欧洲血液学协会（EHA）大会上公示了NKX019的1期试验（NCT05020678）的初步数据。NKX019是一种冷冻保存的CD19靶向的同种异体CAR-NK细胞疗法，可用于治疗B细胞恶性肿瘤。

截图来源于“参考资料1”

这项研究，纳入了19例患有复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤的患者，在治疗过程中，患者需要先接受淋巴细胞清除术（环磷酰胺+氟达拉滨）；之后再接受NKX019治疗。

结果显示，在这些可评估的患者（n=10）中，总体缓解率为80%，其中完全缓解（CR）率为70%；大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的CR率为50%。

截图来源于“参考资料1”

国内首个“即用型”CAR-NK疗法针对卵巢癌的临床实验获批

2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。此款CAR-NK疗法的研发有利于提高卵巢癌的治疗效果和改善患者生活质量。

此款产品是我国自主研发的，国内首个IND获批的“现货型”CAR-NK产品，该CAR-NK疗法的研发有利于提高卵巢癌的治疗效果和改善患者生活质量。

完全缓解率67%！CAR-NK产品NKX101狙击急性髓系白血病

2023年6月27日公布了NKX101治疗复发性或难治性(r/r)急性髓系白血病(AML)的1期临床研究的积极更新数据。NKX101是一种异基因的、现成的细胞治疗候选细胞，由来自健康供体的NK细胞组成，被设计成针对癌细胞上的NKG2D配体。

在一个剂量扩展队列中，6名患者中有4名在接受至少一个周期的NKX101治疗后达到最佳复合完全缓解(67%CR/CRi率)。

同种异体CD19特异性CAR-NK细胞治疗CD19 B细胞肿瘤的安全性、有效性

1月18日，MD安德森癌症中心（MDAnderson Center）研究人员于《自然》子刊发布一项脐带血来源的CAR-NK细胞，治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤”I/II期临床试验（NCT03056339）振奋人心的结果。

图片来源于“参考资料2”

试验共入组37例患复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者，研究结果显示，治疗后100天的总缓解率（ORR）为48.6%，一年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为32%和68%。其中达到ORR患者的CAR-NK细胞水平更高，持久时间更长。该试验报告了良好的安全性。

图片来源于“参考资料2”

综上所述，CAR-NK细胞疗法可能与CAR-T细胞疗法同样有效。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞在治疗恶性肿瘤方面具有多种优势，为晚期恶性肿瘤患者带来了希望。

参考资料

1.nkarta eha2023 nkx019 presentation s261 dickinson.pdf (nkartatx.com)

2.Safety, efficacy and determinants of response of allogeneic CD19-specific CAR-NK cells in CD19+ B cell tumors: a phase 1/2 trial | Nature Medicine

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