5月16日，Nuvalent公司宣布其在研脑渗透性ALK抑制剂NVL-655获美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗先前接受过两种或两种以上ALK 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 治疗的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
关于NVL-655
NVL-655是一种新型的脑渗透ALK选择性抑制剂，旨在克服现有ALK抑制剂的局限性。NVL-655被设计用于对第一代、第二代和第三代ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤，包括具有单一或复合治疗的ALK突变(如G1202R)的肿瘤。此外，NVL-655被设计用于中枢神经系统(CNS)外显率，以改善脑转移患者的治疗选择，并避免结构相关的原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族的抑制。总之，这些特点有可能避免TRK/ALK双抑制剂所见的TRK相关中枢神经系统不良事件，并为所有治疗线的患者带来深刻、持久的反应。
此次的突破性疗法认定主要是基于一项I/II期ALKOVE-1试验（NCT05384626）的早期安全性和有效性数据的支持。结果显示：截至2023年8月8日，51例NSCLC患者可供疗效评估，20例（其中4例等待确认）部分缓解，客观有效率39%。仍有34例患者继续服用NVL-655，中位治疗持续时间3.4个月，所有肿瘤部分缓解患者仍保持疾病稳定，最长的已达一年。41例NVL-655剂量≥50mg的可评估患者中，18例部分缓解，客观有效率44%。29例基线脑转移患者，客观有效率52%；28例基线ALK耐药突变患者，客观有效率54%，其中含G1202R耐药突变的客观有效率71%。25例患者使用过第2代和第3代ALK抑制剂，客观有效率40%。
截图来源于“参考资料3”
一名EML4-ALK融合的非小细胞肺癌患者，在使用NVL-655约5周后脑转移灶完全消退。
截图来源于“参考资料3”
结果显示，在重度预处理的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中，NVL-655具有良好的耐受性和抗肿瘤活性信号。
第三代ALK靶向药CT-3505为肺癌治疗注入新希望！
CT-3505（又称SY-3505）是完全自主研发的一款第三代ALK激酶抑制剂，是国内首个进入临床研究的国产三代ALK抑制剂。在非小细胞肺癌的靶向治疗领域展示出了巨大的潜力。其对野生型及多种耐药ALK突变的高效抑制能力，以及良好的安全性，为ALK阳性非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗选择。随着更多的临床数据和长期疗效结果的公布，CT-3505有望成为非小细胞肺癌治疗新的里程碑，为患者带来更长的生存期以及更高的生活质量。
临床病例
一位50岁女性患者，2015年9月体检时发现右肺占位，于当地医院就诊，病理提示右肺腺癌。PET-CT (2015-09-30)示：1.右肺中叶内侧段不规则软组织肿块影，代谢活跃，符合肺癌表现。2.右肺多发大小不等结节影，部分代谢增高，考虑右肺多发转移。3.纵膈6区及右肺门软组织结节影，代谢增高，考虑多发淋巴结转移。4.右肺胸膜多发结节影，代谢增高，考虑多发转移。EML4-ALK融合阳性。
2020年12月，患者肺部疾病进展，经评估符合三代ALK抑制剂CT-3505胶囊的新药临床试验入组条件，于2021年2月19日开始口服CT-3505胶囊。
服药35天后复查，肺部病灶接近完全缓解，并持续缓解至最近1次影像学评估。截至2022年12月，患者已接受CT-3505胶囊治疗超过22月，肿瘤疗效评估持续缓解，安全性良好，疗效和安全性得到患者和家属认可。
由此可见，CT-3505表现出了明显的抗肿瘤活性，一旦上市，有望造福更多的ALK阳性非小细胞肺癌患者。
结语
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是非小细胞肺癌重要的致癌驱动因子之一，ALK融合蛋白基因在NSCLC患者中的阳性率为5%左右。ALK激活之后能够导致下游信号通路被激活，进而引发肿瘤的发生和存活，ALK抑制剂能够有效抑制ALK的活性，从而起到抑制肿瘤生长的作用。此次NVL-655获得FDA突破性疗法认定是ALK抑制剂的一大进步，随着ALK靶向药的研发进展，ALK阳性非小细胞肺癌的治疗将迈入新纪元。期待未来更多创新药物的问世，为患者提供更优治疗选择。
参考资料
1. Nuvalent Receives U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation for NVL-655 - May 16, 2024
2. Nuvalent Receives U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation for NVL-655 (prnewswire.com)
3. ANE 2023 - Conference Call Presentation - vFINAL.pdf (investorroom.com)
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