【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：本文深入解读了Tisagenlecleucel（一种CAR-T疗法）在治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）中的长期疗效和安全性，并分享了其最新的临床试验结果。该研究不仅为患者提供了一种新的治疗选择，而且通过探索与疗效相关的生物标志物，有助于推动体化医疗的发展。
滤泡性淋巴瘤（FL）作为非霍奇金淋巴瘤中的一种常见亚型，其治疗初期治疗响应率较高，但FL患者往往面临高疾病复发，且随着每次复发，患者对治疗的响应逐渐减弱，治疗效果和生存质量均受到影响。
2024年4月，《Blood》杂志发表了题为《Durable response after Tisagenlecleucel in adults with relapsed/refractory follicular lymphoma:ELARA trial update》一文，公布了Tisagenlecleucel治疗r/r FL的最新数据，为FL的治疗策略提供了新的方向。
研究方法
ELARA研究是一项多中心、单臂、II期临床试验，旨在评估Tisagenlecleucel在成人r/r FL患者中的长期疗效和安全性。研究共纳入97例患者，这些患者在接受至少两线治疗，或自体干细胞移植后复发。所有患者均接受Tisagenlecleucel单次剂量输注，剂量范围为0.6×108至6×108个嵌合抗原受体（CAR）阳性的活性T细胞。研究允许桥接化疗，并在输注前后对患者进行了详细的临床和生物学标志物分析。
研究结果
长期疗效显著
结果显示，经过中位29个月的随访，研究显示中位无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）均未达到，这表明相当一部分患者在两年后仍然存活且病情稳定。具体数据显示，所有患者的24个月PFS率为57.4%，DoR率为66.4%，OS率为87.7%。这些数据与既往治疗相比，显示出显著的疗效提升。
高缓解率
在缓解率方面，完全缓解率（CRR）和客观缓解率（ORR）分别为68.1%和86.2%，这一结果在r/r FL治疗中尤为突出。特别是对于具有高风险疾病特征的患者，如POD24（疾病在初次免疫化疗后24个月内进展）和高肿瘤负荷的患者，Tisagenlecleucel同样显示出良好的疗效，其中POD24患者的ORR为82%，CRR为59%。
安全性良好
在安全性方面，Tisagenlecleucel的长期随访分析中未发现新的安全信号或治疗相关死亡事件，这进一步证实了该疗法的安全性。在任何级别的感染中，16.5%的患者出现了感染症状，其中9.3%的患者经历了3级或更高的严重感染。此外，随着时间的推移，大多数患者（82.0%）在6个月内解决了任何细胞减少的问题，并且在24个月时，任何细胞减少的解决概率达到了96.7%。
生物标志物的潜在价值
研究中对多种生物标志物进行了探索性分析，发现低水平的LAG3+CD3+耗竭T细胞和更高水平的naïve CD8+ T细胞与改善的疗效显著相关。这些发现为未来个体化医疗提供了重要的生物标志物，有助于筛选出更可能从Tisagenlecleucel治疗中获益的患者。
低剂量即有效
尽管研究中未发现明确的剂量-反应关系，但Tisagenlecleucel在广泛的剂量范围内均显示出良好的疗效。这表明，即使在较低剂量下，Tisagenlecleucel也有可能为患者带来临床益处。
长期疗效的细胞动力学
通过定量聚合酶链反应（qPCR），研究者对Tisagenlecleucel在患者体内的细胞动力学进行了评估，结果显示，CAR转基因的持久性可长达925天。尽管CAR转基因的长期持久性与长期临床疗效之间的关系尚不明确，但这为CAR-T细胞疗法的持久性提供了证据。
门诊治疗的可行性
作者还探讨了Tisagenlecleucel门诊治疗的可行性。在参与试验的临床试验中心中，有部分患者以门诊形式接受了治疗，且大多数患者在治疗后并未需要住院治疗。这一发现表明，对于符合条件的患者，门诊治疗可能是一种安全且可行的选择，有助于减少患者的经济和时间负担。
总结
本文对Tisagenlecleucel在r/r FL中的长期疗效进行了深入分析，并探索了可能影响疗效的生物标志物。这一研究不仅为r/r FL患者提供了一种新的治疗选择，而且为未来的个体化医疗提供了重要信息。尽管研究取得了积极结果，但仍需进一步的研究来验证这些发现，并探索Tisagenlecleucel在更广泛的患者群体中的疗效和安全性。此外，研究中提到的Tisagenlecleucel的门诊治疗可能性，为减少患者住院时间和医疗资源占用提供了新的思路。随着更多长期随访数据的积累，Tisagenlecleucel有望成为r/r FL患者新的标准治疗选择。
参考文献：
Dreyling M, Fowler NH, Dickinson M, et al. Durable response after tisagenlecleucel in adults with relapsed/refractory follicular lymphoma: ELARA trial update [J]. Blood. 2024;143(17):1713-1725. doi:10.1182/blood.2023021567IF: 20.3 Q1
编辑：且行
二审：清扬
三审：碧泉
排版：半夏
