智人为何在进化中“击败”了尼安德特人？化石 DNA中有答案

Jean-Louis Mergny

古基因组学面临的最大的障碍，是难以找到保存完好的古人类DNA。此外，现有的大部分遗骨样本来自多年前的发掘项目，相关档案记录不足或缺失。

近年，科学家发现现代欧亚人携带2%的尼安德特人基因，于是开始着重研究尼安德特人的灭绝的原因，以及智人（现代人类）为何得以进化繁衍。

古基因组学通过分析人类远祖的遗传信息，洞悉人类的进化历程。

千万年来的“自然选择压力”（气候变化、资源匮乏、猛兽袭击、性选择、寄生虫、病原体）在人类的基因信息中留下了痕迹。人类的种种性状正是在压力的逼迫下形成。

对尼安德特人 DNA 结构的研究显示，他们灭绝是因为智人在自然选择中的优势太大。

2016年底，一条消息登上了各大媒体的头条：欧亚人携带大约 2% 的尼安德特人基因。尼安德特是一种在12万年前居住在欧洲及西亚的古人类，大约4万年前灭绝。这一发现让瑞典科学家Svante Pääbo荣获2022 年诺贝尔奖生理学或医学奖。Pääbo揭示，尼安德特人是现代人已灭绝的近亲，尼安德特人和智人（现代人类）在共存过程中可能进行了交配。Pääbo的研究成果为一系列课题提供了全新的研究方向，包括尼安德特人为何灭绝、智人因为哪些有利因素而得以生存繁衍。

化石DNA蕴含着人类祖先的遗传信息，是古基因组学的主要研究对象。古基因组学是一门将 DNA 测序技术与古代生物遗骸分析相结合的学科。通过提取和破译保存在骨骼、牙齿、头发、种子和木材中的 DNA，科学家可以获取古生物的遗传信息，包括我们的远祖——古人类。

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化石DNA：来自人类进化早期的宝贵信息

美国生物学家Allan Wilson 是解读化石 DNA 序列的先驱者。他在 20 世纪 80 年代中期对斑驴DNA成功地进行了测序。斑驴是一种类似斑马的马科动物，19世纪灭绝。继Wilson之后，Pääbo 对埃及木乃伊中保存下来的 DNA 进行了测序，追溯到了更久远的历史。法国国家健康与医学研究院（INSERM）研究主任兼巴黎综合理工学院生物系主任 Jean-Louis Mergny 解释道：“尽管 DNA 分子在化学上比 RNA 更稳定，但能否保存几千年还是个问题。经过科学家们几十年的努力，如今我们终于可以研究上万年前的古代 DNA了。” Pääbo获得诺奖，象征着古基因组学的一次重大突破。Mergny认为，古基因组学突飞猛进的发展“足以掀起科学革命，使我们能够‘返回’遥远的古代。”

Mergny表示：“DNA 的特殊构造和奇异现象让我痴迷。我在疫情期间阅读了有关尼安德特人的书籍，并多次参观巴黎的人类博物馆，由此对古代 DNA 产生了浓厚的兴趣。”他启动了一个研究课题，寻找古代基因组中的特殊结构，首先是在病毒中[1][2]，然后是在灭绝的古人类中。

“启发《侏罗纪公园》的‘科研结果’有误；琥珀中不可能保存昆虫 DNA。”

课题以研究丹尼索维亚人和尼安德特人群体为主，因为这两个物种的DNA 库可供科学家开放获取。Mergny计划将这两种古人类的新陈代谢与智人进行比较，探究古人类因哪些基因差异而在进化中被淘汰。

研究的难点在于化石 DNA非常容易因时间作用、化学物质、微生物、人为操作失误而分解或受污染。Pääbo 在 20 世纪 80 年代首次尝试研究埃及木乃伊时也遇到了同样的瓶颈。“他发现，送去测序的样本中竟然含有实验室工作人员的基因组。”

更糟糕的是，一些课题组因操作不严谨，得出了错误的结果，声称从琥珀中的昆虫体内提取出了古代DNA。而正是这一错误的结果启发了《侏罗纪公园》的情节。Mergny指出：“实际上DNA 在琥珀中难以保存，保存数千万年更是无稽之谈。不过，科学是在错误中不断进步的！”

现在实验室的卫生标准比以往严格了许多，样本污染风险有所降低，但千万年前的DNA本身就已支离破碎。然而，挑战也是机遇。Mergny说：“污染物DNA一般比较新且完整，化石DNA则呈现碎片化，这一差异使得二者容易区分。”

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站在达尔文的肩膀上：选择压力和免疫变异

千万年来的“自然选择压力”在人类的基因信息中留下了痕迹。气候变化、资源匮乏、猛兽袭击、性选择、寄生虫、病原体都属于自然选择压力。人类的种种性状正是在压力的逼迫下形成。随着人类不断适应环境，有利的基因突变得以保存繁衍。在各种自然选择压力中，古遗传学家最感兴趣的是重大流行病对人类免疫系统进化的影响。

2022年，科学家发现，欧洲人可能在进化过程中正向筛选了某些免疫系统基因，以更好地抵御导致黑死病的鼠疫耶尔森氏菌[3]。16 世纪，欧洲有至少 5000 万人死于黑死病。当年留下的遗传标记在现代欧洲人身上仍能找到。亚洲、非洲没有爆发大规模的黑死病，所以亚非人不携带这些标记。

2023 年，法兰西学院巴斯德研究所的两名生物学家 Gaspard Kerner、Lluís Quintana-Murci发表了一项大型古基因组研究的结果，该研究将 503 个现代欧洲人的基因组与在欧洲大陆发现的2300份来自距今1万年以内的化石基因组进行了比较，发现近90个基因曾经历过突变和自然选择，包括编码乳糖酶的基因（决定肠胃是否耐受乳品）、控制皮肤色素沉着的基因（使得欧洲人肤色较浅）以及对某些传染病（例如黑死病）产生免疫反应的基因。

图片来源：PI France

研究结果表明，基因突变具有双刃效应：虽然有利于抵抗传染病，但却容易导致自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病（糖尿病、克罗恩病）。这种现象被称为拮抗性多效性：物种在进化过程中，为了保证有利性状在自然筛选中胜出，就不得不做出“妥协”。

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尼安德特人线粒体DNA的独特结构

“自然选择压力”会在基因信息中留痕，这是Mergny目前课题的理论基础。他正在分析了尼安德特人的线粒体 DNA，寻找进化留下的遗传标记以及这种古人类与智人的联系。

由于Mergny偏好研究构造特殊的“叛逆”DNA，而不是规范的双螺旋体结构，所以将位于G-四链体的原始基因序列作为了课题的焦点。“G-四链体由G-四分体构成，在基因组中充当‘节点’的作用。然而，尼安德特人的线粒体节点比智人的线粒体节点在结构上更复杂。如果他们的线粒体增殖过程与我们类似，那么复杂的节点意味着增殖会更困难。由于线粒体是细胞的能量中心，线粒体增殖困难就是一种先天劣势，除非尼安德特人有更有效的酶给节点解旋。”

多年来，科学家们竭尽心力，终于完成了尼安德特人基因组测序工作。未来的研究将以分析他们的核 DNA“节点”为主。尼安德特人曾面临着巨大的自然选择压力。科学家对其灭绝提出了许多假设，包括：食物中毒、身体承受不了炊烟的毒性、饮食不够多样化、过度同类相食等。还有人认为是尼安德特人的认知能力低下，但这是错误的，其实尼安德特人非常有创造力。考古学家Ludovic Slimak认为，尼安德特人灭绝，只不过因为我们智人的生存效率太高了，一旦尼安德特人群体缩小，智人便能立刻占领前者的生存空间。

“尼安德特人不是我们长期以来想象的‘愚笨人’。”

Mergny 指出：“古基因组学表明，尼安德特人不是我们长期以来想象的‘愚笨人’，实际情况恰恰相反。”我们现在知道，他们与智人都具有使用语言的潜力，因为他们的基因组里也有控制语言发展的基因FOXP2及其启动子。他们的社会通过从夫居制度（雌性移居到配偶雄性所在的群落生活） [4]，尽可能地避免近亲繁殖。他们不仅与智人共同生活，而且还与智人杂交并产生后代。如今欧洲人的基因中明显可见千万年前杂交的痕迹。欧洲人的遗传物质中，平均含有 2% 的尼安德特人 DNA。

世界各地的许多课题组都在关注人类基因组中的尼安德特人 DNA成分。最新的结果表明，来自尼安德特人的等位基因影响着我们的免疫反应[5]、对新冠的易感性[6]、通过皮肤色素沉着抵抗紫外线的能力[7]、睡眠周期[8] 和脂质分解代谢[9]。

古基因组学能揭示人类及其免疫系统的进化历程，但这一学科最大的障碍就是难以找到保存完好的古人类DNA。欧洲的温带或寒冷地区气候有利于DNA的保存，但热带和潮湿地区也曾有灭绝的古人类生活。Mergny说：“人类起源于非洲，若古基因组学却只能研究欧洲人，结果的代表性不够强。” 他还指出，古基因组学只有与考古学和古生物学等其他学科相结合，才有意义。考古发现的遗骨往往难以确定具体年代，除非挖掘期间耗费大量时间，采取极其严格的操作标准。遗憾的是，现有的大部分遗骨样本来自多年前的发掘项目，相关档案记录不足或缺失。在遗址里，发现两块骨头距离近，不能够说明它们来自同一时代，二者的死亡时间可能相隔数百年甚至数千年，需要严谨、深入的分析才有可能揭晓真相。

技术的进步无疑将开启人类基因演变研究的新篇章，让更多古人类得以发现。Mergny笑称：“如果我在 20 岁时发现了这片天地，可能就转行做古基因组学了。”

作者

Samuel Belaud

编辑

Meister Xia

1.https://academic.oup.com/nar/article/51/14/7198/7217046↑

2.Homo sapiens a par exemple cohabité avec le virus de l’hépatite B pendant dix millénaires, comme l’ont montré des travaux parus dans la revue en 2021. Jean-Louis Mergny a repris ces données, pour montrer que chez ce virus qui provoque des infections chroniques, le contenu en motifs inhabituels avait convergé au cours de l’évolution avec celui de son hôte, comme une sorte de « camouflage génétique » pour éviter ainsi d’être reconnu comme matériel étranger. Ses travaux ont été publiés dans la revue Nucleic Acids Research en 2023.↑

3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36261521/↑

4.The opposite of matrilocality, where a couple lives in the man’s family.↑

5.https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(15)00485–1↑

6.https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(23)01706–6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2589004223017066%3Fshowall%3Dtrue↑

7.https://www.mpg.de/11533845/neandertal-dna↑

8.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5630192/↑

9.https://www.nature.com/articles/ncomms4584#:~:text=Metabolic+changes+associated+with+Neanderthal,Europeans%2C+but+not+in+Asians.↑