不管哪朝哪代，皇帝都希望自己的江山永固，自身可以万寿无疆，秦始皇自然也会存有这样的想法。他非常希望找到一种能够让自己长生不老的仙药。称帝后，他经常巡游各地，既是为了炫耀自己无上的功绩，也是为了能遇见仙人，求取长生的仙药。

公元前210年，秦始皇再次踏上求仙的路程。听闻海中仙岛上住着仙人，他便带着随从沿着海岸往北行，却什么仙人都没有遇到。

见此次出行一无所获，秦始皇便想立即回朝。哪料到，行至平原津(今山东平原)时，秦始皇突发疾病，一病不起。由于秦始皇最痛恨的就是谈论生死，所以眼看秦始皇的病情无力回天，却没有哪一位臣子敢去询问后事安排的相关事宜。此时，秦始皇心中也清楚，自己已行将就木，于是下诏命公子扶苏赶往京城登基，并为他打理后事。

当年，由于好儒的扶苏曾对秦始皇的一些政策提出了质疑和指责，所以秦始皇盛怒之下将他送到西北跟蒙恬一起守边关去了。岂料，在诏书发出之前，秦始皇就在沙丘宫(位于今河北广宗)病逝了。

秦始皇去世后，丞相李斯担心死讯一出，会导致全国陷入混乱，于是决定秘不发丧，秦始皇的遗体被装载在可以密封车厢的辒辌车中，百官奏事，宦者奉食，都像平常一样。每天仍像往常一样给始皇帝送膳食，当时正值暑季，尸车散发出恶臭，李斯、赵高等人又吩咐车队加载一石鲍鱼，以掩盖其气味。

此时，秦始皇次子胡亥的师父宦官赵高也在积极行动着。为了能够让自己在后半生享尽荣华，他决意帮胡亥谋篡皇位。只是，若得不到李斯的帮助，计谋是无法实现的，所以，赵高便想收买李斯。

这一天，他问李斯：“皇上刚刚殡天时，曾下诏让公子扶苏赶回京都准备后事，只是诏书至今未发，仍在公子胡亥处，而且没有人知道这件事。这也就代表着，由谁来继承皇位，我和公子胡亥就可以决定了，你说对不对？”李斯严厉地说：“身为臣子，怎能说如此大逆不道的话！”赵高接着说：“天下人都知道，公子扶苏为人英武、仁厚，若由他来继承皇位，一定会重用蒙恬，说不定到时候还会封他当丞相。到那时，哪还有你的位置？现在，诏书仍在我们的手中，要是我们联合，一定可以将他们铲除。”

听完这番话，李斯没有了之前的坚决。李斯思前想后，最后为了自身的利益，他决定跟赵高联合，帮胡亥篡夺皇位，于是胡亥、李斯、赵高伪造遗照称秦始皇生前立胡亥为太子，并伪造诏书问罪公子扶苏和将军蒙恬令他们自杀。秦始皇死后第七十二天，比秦始皇还要残暴的暴君胡亥登上了皇位。

秦二世上台之后，推行极端专制的政治．甚至李斯等人也不能轻易向秦二世直接提出政策建议。

关东反秦起义军兴起，严重威胁秦王朝的统治之后，秦二世屡次责备李斯居三公之位而未能安定天下。

李斯曲意逢迎秦二世，建议进一步强化君权，严酷刑罚，以谋求建立所谓君主独制于天下而其他力量无所制约的绝对集权的政治体制。一时路人中受刑致残者往往多达半数，死刑犯的尸体每天都堆积于街市，执法残厉、杀人众多的官员被看作忠臣。即便如此，李斯依旧为赵高所诬陷最终腰斩于咸阳。