【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：1型糖尿病（T1D）作为一种慢性自身免疫性疾病，其发病机制复杂，涉及遗传与环境因素的交互作用。本文深入探讨了INS基因在T1D中的关键作用，揭示了其启动子区域的变异如何影响个体的易感性。同时，文章还分析了主要组织相容性复合体（MHC）区域的遗传多态性，以及多个非HLA基因座在T1D遗传结构中的作用。此外，种族特异性遗传关联的讨论，以及遗传与环境交互作用的阐述，为理解T1D的全球遗传结构提供了新视角。本文的研究成果不仅丰富了T1D的遗传学知识，也为未来的临床实践提供了宝贵的理论基础，具有重要的科学价值和临床意义。
1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是胰岛β细胞的功能性破坏，导致胰岛素分泌不足。遗传因素被广泛认为是T1D发病机制中的关键因素。尽管在遗传学研究中已取得进展，但关于INS基因如何影响T1D的具体机制，以及如何将这些知识应用于临床实践，仍存在研究空白。为提高学者们对INS与T1D相关性的认知，NCBI Bookshelf网站发布一篇题为《Genetics of Type 1 Diabetes - Diabetes in America》的文章，为我们深入理解INS基因在T1D中的作用提供了宝贵的信息。
国际权威机构持续推进T1D遗传学的发展近年来，国际内分泌领域各大权威协会/机构已逐渐重视遗传学对T1D发病的影响。美国糖尿病协会（ADA）在其指南中强调了遗传学在T1D预防和管理中的重要性。ADA推荐对T1D患者的家庭成员进行遗传风险评估，并提供遗传咨询，以帮助他们理解疾病风险和早期干预的可能性。
此外，国际糖尿病联合会（IDF）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）等国际权威机构也都在政策和指南中强调了T1D研究的重要性，并推动了对T1D遗传学研究的国际合作。其中，IDF支持了一些相关的教育项目，旨在提高公众对T1D遗传风险因素的认识。而EASD通过其研究资助和科学会议，促进了T1D遗传学和免疫学研究的进步，旨在改善T1D的诊断和治疗。
INS基因的变异与T1D风险密切相关胰岛素（INS）基因位于第11号染色体上，编码胰岛素蛋白，是调节血糖水平的关键激素。INS基因的变异与T1D的风险密切相关，特别是其启动子区域中的可变数量串联重复序列（VNTR）。这个区域的遗传多态性可能影响胰岛素的表达，进而影响个体对T1D的易感性。研究表明，特定的VNTR等位基因与T1D的风险显著相关，这些等位基因可能通过改变胰岛素的表达水平或胸腺中胰岛素的自身耐受性来发挥作用。
MHC在T1D的发病机制中具有核心作用主要组织相容性复合体（MHC）区域，尤其是人类白细胞抗原（HLA）基因座，是T1D遗传风险中最重要的因素。HLA基因座的多态性在不同种族和人群中有所不同，但它们在T1D的发病机制中起着核心作用。HLA分子在免疫系统中负责抗原呈递，其变异可能影响自身耐受性和对胰岛β细胞的免疫反应。特别是HLA-DQ和HLA-DR分子的某些等位基因与T1D的风险显著相关，这些分子的特定氨基酸序列可能决定了它们与特定抗原的相互作用，从而影响疾病的发生。
多个非HLA基因座与T1D风险相关除了MHC区域外，全基因组关联研究（GWAS）已经揭示了多个非HLA基因座与T1D风险相关。这些基因座中的变异通常具有较小的效应大小，但它们在T1D的遗传结构中仍然起着重要作用。这些基因座涉及多种生物学途径，包括免疫调节、细胞信号传导和基因表达调控。例如，CTLA4和PTPN22基因的变异已被证明与T1D的风险相关，这些基因在T细胞激活和自身免疫反应中发挥作用。
种族特异性遗传关联T1D的遗传风险因素在不同种族和族群中存在差异，这反映了人类种群的遗传多样性。例如，非洲、亚洲和西班牙裔人群中的T1D相关HLA等位基因与欧洲血统的人群有所不同。这种差异可能解释了不同地区T1D发病率的差异。种族特异性的遗传关联强调了在不同人群中进行T1D遗传学研究的重要性，以更好地理解疾病在全球范围内的分布，并为不同种族背景的患者提供个性化的预防和治疗策略。
遗传与环境的交互作用：深入探索T1D的复杂性T1D的发生是遗传与环境因素相互作用的结果。遗传因素通过影响个体对环境触发因素的敏感性，进而在T1D的发展中发挥作用。环境因素，包括病毒感染、早期营养暴露、生活方式和化学物质暴露，都被认为是T1D发病的潜在触发因素。
最新的研究进展表明，某些环境因素可能通过影响表观遗传学修饰，如DNA甲基化和组蛋白修饰，来影响基因表达，进而与遗传因素相互作用，影响T1D的风险。例如，早期生活中的病毒感染可能通过改变胰岛β细胞的免疫调节功能，与遗传易感个体中的INS基因变异相互作用，促进自身免疫反应的发生。
此外，营养因素，尤其是维生素D的状态，也被认为与T1D的风险有关。一些研究表明，维生素D的充足水平可能降低T1D的风险，这可能是通过调节免疫反应和影响胰岛β细胞的功能来实现的。
另一个重要的环境因素是生活方式，包括饮食、体力活动和睡眠模式。体力活动不足和不健康的饮食习惯可能通过影响胰岛素敏感性和能量平衡，与遗传因素相互作用，增加T1D的风险。
总结T1D是一种多因素疾病，其发病机制涉及复杂的遗传与环境相互作用。在众多遗传因素中， INS基因和MHC区域的变异尤其关键。既往研究证实，INS基因的变异与T1D风险紧密相关，特别是其启动子区域中的VNTR。这些变异可能通过影响胰岛素在胸腺中的表达，进而影响自身耐受性的建立和维持，参与T1D的发病过程。此外，INS基因的表达水平和功能可能受到非编码区域变异的影响，这些变异可能通过改变基因的调控而非直接改变蛋白质结构来发挥作用。
尽管已经取得了显著的进展，但T1D的遗传学研究仍面临挑战。未来的研究需要进一步探索，例如除INS基因之外，还有哪些遗传和环境因素共同作用于T1D的发展，以及如何将这些理论应用于临床实践，以改善T1D的预防、诊断和管理。此外，对于非HLA基因座的深入研究，以及对种族特异性遗传关联的探索，将有助于揭示T1D的全球遗传结构，并为所有患者的健康结果提供改善的希望。
参考资料：Redondo MJ, Onengut-Gumuscu S, Gaulton KJ. Genetics of Type 1 Diabetes. 2023 Dec 20. In: Lawrence JM, Casagrande SS, Herman WH, Wexler DJ, Cefalu WT, editors. Diabetes in America [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK); 2023–. PMID: 38117927.
编辑：连翘
二审：清扬
三审：应泉
排版：半夏
