【CMT&CHTV 文献精粹】

导读：本文阐述了DESTINY-CRC01研究的结果在HER2阳性转移性结直肠癌（mCRC）治疗领域中的意义。T-DXd作为一种新型抗体偶联药物（ADC），不仅在难治性患者群体中显示出了卓越的疗效，而且其安全性和耐受性也在可控范围内。

在结直肠癌（CRC）的治疗领域，HER2（人表皮生长因子受体2）阳性患者的治疗方案选择面临着显著限制。这一亚型的患者由于HER2的过表达，往往预后较差，且对传统治疗手段表现出抵抗性。目前，HER2靶向疗法（如曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗）虽已应用，但对于那些经历多线化疗后病情继续进展的mCRC患者，临床治疗选择仍然非常有限。

针对这一关键问题，《Nature Portfolio》杂志于2023年6月发表了一篇具有里程碑意义的研究——《Final results of DESTINY-CRC01 investigating trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer》（《DESTINY-CRC01：德喜妥单抗治疗HER2表达转移性结直肠癌的临床研究》），为HER2阳性mCRC患者开辟了新的治疗途径。

研究方法

DESTINY-CRC01研究是一项多中心、开放标签、2期临床试验，旨在评估德喜妥单抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd）在HER2阳性转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效和安全性。本研究共纳入86名患者，随机分为三个队列：A队列（HER2阳性，IHC 3+或IHC 2+/ISH+），B队列（IHC 2+/ISH-），C队列（IHC 1+）。所有患者每3周接受一次6.4 mg/kg T-DXd治疗，直至疾病进展或其他停药标准出现。

研究结果

疗效评估与患者获益

结果显示，在A队列中，T-DXd治疗的客观缓解率（ORR）可达45.3%，这一数值在HER2阳性mCRC患者中的表现尤为显著，尤其是在那些已经接受过至少两种前线治疗方案后疾病仍然发生进展的患者群体中。这表明，在每100名接受T-DXd治疗的患者中，大约有45名患者的肿瘤体积显著缩小。

统计表明，所有受试者中位缓解持续时间（mDoR）为7.0个月，这也证实了T-DXd反应的持久性。此外，中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，中位总生存期（mOS）为15.5个月，这些长期疗效指标在当前的治疗标准下显得格外突出，为HER2阳性mCRC患者提供了更长的生存时间和潜在的生活质量改善。

HER2表达水平对疗效的影响

对于HER2表达水平较低的B队列（IHC 2+/ISH-）和C队列（IHC 1+）患者，T-DXd治疗未观察到客观缓解，这一发现强调了准确评估肿瘤HER2状态在治疗决策中的重要性。具体数值显示，B队列和C队列的ORR均为0%，与A队列形成鲜明对比，进一步证实了HER2状态对于预测T-DXd疗效的关键作用。

安全性与耐受性分析

统计表明，T-DXd的安全性结果与既往研究一致。在所有受试者中，最常见的3级及以上不良事件（TEAEs）是中性粒细胞减少和贫血，这些通常与化疗相关，且多数情况下可管理。

值得注意的是，8名（9.3%）患者出现了药物相关的间质性肺病/肺炎（ILD/pneumonitis），其中3例为致命性事件。这一严重不良事件的发生率虽然较低，但需要在临床实践中进行严格监测和及时干预。

药代动力学特征

药代动力学分析显示，T-DXd、总抗HER2抗体和药物载荷DXd的血清暴露量在不同HER2表达水平的患者中是相似的。这一发现对于确保不同患者群体中T-DXd的疗效和安全性具有重要意义，提示了T-DXd在不同HER2状态的患者中可能具有一致的药代动力学行为。

总结

DESTINY-CRC01研究的结果在HER2阳性mCRC治疗领域中具有划时代的意义。T-DXd作为一种新型ADC，不仅在难治性患者群体中显示出了卓越的疗效，而且其安全性和耐受性也在可控范围内。特别是，T-DXd在A队列中实现的45.3%的ORR，以及15.5个月的中位OS，为HER2阳性mCRC患者提供了一种新的治疗选择，有望改变当前的治疗范式。同时，B队列和C队列中未见缓解的结果，强调了精准医疗在结直肠癌治疗中的重要性，提示未来治疗策略需要更加个性化和精准化。此外，研究中观察到的ILD/pneumonitis风险，提醒临床医生在使用T-DXd时必须进行严格的患者筛选和监测。总体而言，这项研究不仅为HER2阳性mCRC患者。

参考文献：

Takayuki Yoshino, Maria Di Bartolomeo, Kanwal Raghav, et al. Final results of DESTINY-CRC01 investigating trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer[J]. Nat Commun. 2023 Jun 7;14(1):3332.

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