3月5日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）发布公告表示，已受理新一代 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）己二酸他雷替尼胶囊（“他雷替尼”）的第二项新药上市申请（NDA），用于未经ROS1 TKI治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。关于他雷替尼他雷替尼是一种高度选择性的ROS1 TKI，可以有效地抑制ROS1融合蛋白及其耐药突变体的活性，同时具有较高的CNS渗透性和较低的毒性。他雷替尼于2022年被授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗既往经ROS1 TKI治疗的晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者以及未经ROS1 TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者。除此之外，他雷替尼还获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的突破性疗法认定（BTD）。而他雷替尼的首个NDA于2023年11月获NMPA受理并授予优先审评资格，用于治疗既往接受过ROS1 TKI治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC的成人患者。两项NDA均基于临床II期研究TRUST-I（NCT04395677）的积极结果。他雷替尼在未接受过ROS1 TKI的患者（n=40）中达到了92.5%的总客观缓解率（cORR），其中包括1例完全缓解（cCR）和36例部分缓解（cPR）。在接受过ROS1 TKI的患者（n=38）中，cORR为52.6%。，其中包括2例cCR和18例cPR。
在这项研究中，12名存在脑转移的患者在接受他雷替尼治疗后，颅内客观缓解率（ORR）高达91.7%，而颅内疾病控制率高达100%。
临床数据表明，他雷替尼具有强大、持久和一致的整体和颅内抗肿瘤活性，且安全性良好。
关于ROS1ROS1(ROS Proto-Oncogene 1，Receptor Tyrosine Kinase)是一种受体酪氨酸激酶，属于酪氨酸激酶受体家族。ROS1基因突变是一种与癌症相关的分子变异，常常涉及ROS1基因的融合。这种基因融合会导致ROS1蛋白过度活跃，促使细胞异常增殖和生长，因而促进肿瘤的形成。ROS1基因突变主要与肺癌相关，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)。
近几年，ROS1抑制剂取得了众多突破，给ROS1融合及耐药的患者带来了全新的选择。还有瑞普替尼、NVL-520、HG030等新一代药物，也给ROS1融合及耐药的患者带来了全新的选择。
关于瑞普替尼瑞普替尼（Repotrectinib）是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，用于ROS1阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和其他癌症患者，是新一代的广谱抗癌药。
2023年5月，国家药品监督管理局药品审评中心已将瑞普替尼纳入优先审评，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。
2023年11月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Repotrectinib（Augtyro，瑞普替尼）用于局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。这是FDA首次批准包括既往接受过ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的ROS1阳性NSCLC患者以及未接受过TKI治疗的患者。
关于NVL-520NVL-520是一种强效、高选择性的新一代小分子ROS1抑制剂，不仅可以克服ROS1耐药突变，而且具备高血脑屏障穿透能力，同时因其ROS1靶点对NTRK的选择性非常高，避免了抑制NTRK带来的中枢神经毒性。
2024年2月27日，Nuvalent公司宣布，其新型ROS1抑制剂NVL-520获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者先前曾接受两种或多种ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗。
典型病例
一名65岁的IV期肺腺癌合并多发性脑转移患者通过循环肿瘤DNA (ctDNA)检测发现EZR-ROS1。开始使用恩曲替尼时出现了初步反应，但患者的疾病在9个月后进展。对生长中的肝脏病变进行活检证实了已知的EZR-ROS1融合，并确定了ROS1 G2032R突变。该患者被转移到瑞普替尼临床试验。由于病情进展，患者很快需要改变全身治疗。不幸的是，观察到不同的反应，不断增长的脑转移和新的肝转移。重复ctDNA检测再次检测到ROS1 G2032R。于是开始使用NVL-520，第4周观察到右枕叶转移的消退，肝脏和肺部转移灶减少。在大约5个月时继续接受治疗，并确认了部分缓解（PR），脑和肝脏疾病进一步消退。
关于HG030HG030是一种结构新颖，高活性、高选择性的二代TRK口服小分子抑制剂，并同时对ROS1也有抑制活性。临床前研究数据显示HG030具有良好的成药属性，在多种携带TRK突变及ROS1的肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤活性。
2020年3月30日，根据中国国家药监局药品审评中心公示，HG030已获得临床实验许可。
综上所述，他雷替尼为ROS1阳性的非小细胞肺癌患者提供了一种新的治疗选择，尤其是对于那些已经耐受或无法耐受其他ROS1 TKI的患者。随着科研技术的不断进步，国内癌症治疗领域迎来希望，同时也为全球癌症患者带来了更多的治疗机会。
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参考资料
1.anhearttherapeutics.com/file.cfm/14/docs/elcc_2023_talectrectinib.pdf
2.Taletrectinib Sustains Positive Efficacy and Safety in ROS1-Positive NSCLC (targetedonc.com)
